RAS 경로 변이 자궁내막암에 대한 Avutometinib, Defactinib 및 Everolimus의 1b상 연구

참가 자격 기준

1. 참가자는 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 재발성 RAS 돌연변이 자궁내막암을 보유해야 합니다. RAS 경로 유전자 활성화 돌연변이에는 KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK1 및 MEK2 활성화 돌연변이가 포함됩니다. 자궁내막암, 투명세포암, 중신관암, 장액암을 포함한 모든 자궁내막 조직학 유형이 허용됩니다.
2. 참가자는 이전에 면역관문억제제 치료를 단독 또는 병용으로 받은 경험이 있어야 합니다.
3. 이전 MEK 억제제 치료 횟수 포함, 이전 전신 치료 횟수는 제한 없이 허용됩니다.
4. 서면 동의서를 이해하고 서명할 의사와 능력이 있어야 합니다.
5. 연구 기간 동안 치료, 예정된 방문 및 검사(후속 조치 포함)를 포함한 연구 프로토콜을 준수할 의사와 능력이 있어야 합니다.
6. ECOG 수행 상태 0-1

7. 아부토메티닙과 데팍티닙이 발달 중인 인간 태아에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로 가임기 여성은 연구 시작 72시간 이내에 소변 또는 혈청 임신 검사에서 음성 결과를 확인하고, 연구 시작 전, 연구 참여 기간 동안, 연구 약물 마지막 투여 후 3개월 동안 적절한 피임법을 사용하기로 동의해야 합니다. (임신 평가 정책 MD Anderson 기관 정책 # CLN1114 참조). 이는 월경 시작(8세 초기)부터 55세까지의 모든 여성 참가자를 포함하며, 다음 중 하나일 수 있는 적용 가능한 배제 요인이 있는 경우는 제외합니다:

   • 폐경 후(12개월 이상 연속 월경 없음).
   • 자궁적출술 또는 양측 난관난소적출술 병력.
   • 난소 기능 부전(난포자극호르몬 및 에스트라디올이 폐경기 수준이며, 전골반 방사선 치료를 받은 경우).
   • 양측 난관 결찰술 또는 기타 외과적 불임 시술 병력.

   이 연구에서는 호르몬 피임법 사용을 권장하지 않습니다. 승인된 피임 방법은 다음과 같습니다: 난관 결찰술 또는 자궁적출술, 참가자/파트너 정관수술 후, 콘돔 및 정자살충제 병용. 연구 전체 기간 및 약물 배설 기간 동안 성적 활동을 하지 않는 것은 허용 가능한 방법입니다; 그러나 주기적 금욕, 리듬법, 체외사정법은 허용되지 않는 피임 방법입니다. 참가자 또는 그 파트너가 이 연구에 참여하는 동안 여성이 임신하거나 임신이 의심되는 경우, 즉시 주치의에게 알려야 합니다.

8. 참가자는 RECIST v1.1에 정의된 측정 가능한 질병을 보유해야 합니다.
9. 나이 ≥18세.

10. 참가자는 아래 정의된 적절한 장기 및 골수 기능을 보유해야 합니다:

    절대 호중구 수 ≥1,000/㎕ 혈소판 ≥100,000/㎕ 총 빌리루빈 ≤ 기관 정상 상한치(ULN)의 1.5배 AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 기관 ULN의 3배 크레아티닌 청소율 > 50 ml/분 헤모글로빈 > 9 g/dL 적혈구 수혈 또는 적혈구 생성 자극제 투여가 있었던 경우, 헤모글로빈은 안정적이고 ≥ 9 g/dL를 연구 중재 첫 투여 1주 전까지 유지해야 합니다.

11. 크레아틴 포스포키나제(CPK) ≤ 2.5 x ULN.

12. 심초음파(ECHO) 또는 다중게이트획득(MUGA) 스캔으로 좌심실 구혈률 ≥ 50%의 적절한 심장 기능.

    • 프레데리시아 QT 보정 공식을 사용한 QTc 간격 ≤ 460 ms (기준선 ECG에서). 참고: 우각 또는 좌각 차단이 있는 참가자는 QTc > 460ms일 수 있습니다.
    • 심장 질환의 알려진 병력 또는 현재 증상이 있거나, 심장독성 약제 치료 병력이 있는 참가자는 뉴욕심장협회 기능 분류를 사용한 심장 기능 임상 위험 평가를 받아야 합니다. 이 시험에 참가하기 위해서는 참가자가 1등급 또는 2등급, A단계 또는 B단계여야 합니다.
13. 용량 확장 코호트의 경우: 참가자는 선별 및 치료 중 생검 절차를 받을 의사가 있어야 합니다.

배제 기준

1. 임신 중이거나 수유 중인 참가자.
2. 자궁내막암의 육종 성분이 있는 참가자(암육종 제외).
3. 주기 1 일 1 기준 2주 이내의 방사선, 화학요법, 면역요법 또는 기타 항암 치료.
4. 주기 1 일 1 기준 3주 이내의 중재적 항암 연구(임상시험) 참여.
5. 주기 1 일 1 기준 4주 이내의 대수술.
6. 뉴욕심장협회 3등급 이상의 울혈성 심부전(CHF) 병력 또는 3개월 이내의 심근경색(MI) 병력.
7. 주치의의 판단에 따라 중증 폐쇄성 폐질환, 폐동맥고혈압 및/또는 폐섬유화 병력이 있는 참가자.
8. 주치의의 판단에 따라 의학적으로 유의한 횡문근용해증 병력이 있는 참가자.
9. 이전 MEK 억제제 치료 경험이 있는 참가자의 경우, MEK 억제제와 관련된 4등급 독성의 모든 병력 또는 진행 중인 경우.
10. 첫 투여 1주 이내에 비경구 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제가 필요한 조절되지 않은 감염; 주치의의 판단에 따라 조절된 감염이 있거나 예방적 항생제를 복용 중인 참가자는 연구에 허용됩니다.
11. 검출 가능한 바이러스 부하로 나타나는 B형 또는 C형 간염 감염. 검출 가능한 바이러스 부하가 있는 HIV 혈청양성으로 알려진 경우. 검출 불가능한 바이러스 부하가 있는 참가자는 시험 참가 자격이 있습니다.
12. 주치의의 판단에 따라 경구 약물 흡수에 중대하게 방해가 되는 기저 질환이 있거나 경구 약물을 복용할 수 없는 경우.
13. 연구 요구사항 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황이 있는 참가자.
14. 증상이 있는 뇌 병변을 가진 참가자.
15. 출혈성 체질 또는 유의한 응고병증의 증거(치료적 항응고 치료 없이). 적절한 항응고 치료를 받고 있는 알려진 심부정맥혈전증/폐색전증이 있는 대상자는 참가 자격이 있습니다.
16. 연구 등록 1개월 이내의 모든 종류의 종양에 대한 임상적으로 유의한 객혈 병력.
17. 현재, 치유되지 않은 상처, 궤양 또는 골절.
18. 데팍티닙, 아부토메티닙, 에버로리무스 및/또는 기타 라파마이신 유도체에 대한 알려진 과민증.

19. 현재 와파린 사용. 심부정맥혈전증/폐색전증 치료를 위해 등록 7-14일 이내에 와파린 치료를 받고 있는 참가자는 와파린 치료가 저분자량 헤파린 또는 직접 경구 항응고제(DOAC)로 전환될 수 있는 경우 참가 자격이 있을 수 있습니다. 전환이 가능한 참가자는 저분자량 헤파린 또는 직접 경구 항응고제(DOAC) 복용 5일 후 INR을 확인해야 합니다.

    첫 연구 투여 전 INR ≤ 1.5인 경우 참가 자격이 있습니다.

20. 현재 아부토메티닙 및/또는 데팍티닙과 약물 상호작용 가능성이 있는 약물(처방 여부 무관), 보조제, 한약제 또는 식품(자몽 및 자몽 주스, 세비야 오렌지 및 카람볼라)을 연구 중재 첫 투여 5반감기(알려진 경우) 또는 알려지지 않은 경우 14일 이내에 사용 중인 경우, 다음을 포함:

    • 강력한 CYP3A4 억제제 또는 유도제
    • 강력한 CYP2C9 억제제 또는 유도제
    • 강력한 P-당단백질(P-gp) 억제제 또는 유도제
    • 강력한 유방암 저항 단백질(BCRP) 억제제 또는 유도제

21. 특정 동시 안과 질환:

    • 녹내장 병력, 망막정맥폐쇄(RVO) 병력, 조절되지 않은 고혈압, 조절되지 않은 당뇨병을 포함한 RVO의 소인 요인.
    • 망막 병리 병력 또는 RVO의 위험 요인으로 간주되는 가시적 망막 병리 증거, 안압계 측정 시 안압 > 21 mmHg, 또는 RVO 위험을 증가시키는 해부학적 이상과 같은 기타 유의한 안과 병리.
    • 활성 또는 만성, 시력에 영향을 미치는 각막 질환, 지속적 치료가 필요한 기타 활성 안과 상태, 또는 약물 유발 각막병증의 적절한 모니터링을 방해하는 임상적으로 유의한 각막 질환. 시력에 영향을 미치는 각막 질환의 예로는 각막 변성, 활성 또는 재발성 각막염, 기타 중증 안구 표면 염증성 상태가 포함됩니다. 시력에 영향을 미치는 각막 질환은 안구 건조증, 안검염, 단순 각막 침식은 포함하지 않습니다.
22. 주치의의 판단에 따라 연구 중재 첫 투여 1년 이내에 전신 치료가 필요했던 중증 피부 질환.