Фаза Ib исследования авутометиниба, дефактиниба и эверолимуса при эндометриальном раке с мутацией пути RAS

Критерии отбора

1. Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный рецидивирующий рак эндометрия с мутацией RAS. Активирующие мутации генов пути RAS включают мутации KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK1 и MEK2. Допускается любой гистологический тип рака эндометрия, включая эндометриоидный, светлоклеточный, мезонефральный и серозный.
2. Участники должны были получить предшествующее лечение ингибиторами иммунных контрольных точек в виде монотерапии или в комбинации.
3. Допускается неограниченное количество предшествующих системных терапий, включая любое количество предшествующих терапий ингибиторами MEK.
4. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.
5. Готовность и способность соблюдать протокол в течение всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
6. Общее состояние по шкале ECOG 0-1.

7. Влияние авутометиниба и дефактиниба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в моче или сыворотке крови в течение 72 часов до начала исследования и согласиться использовать адекватную контрацепцию до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. (См. Политику оценки беременности MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Это касается всех женщин-участниц в возрасте от начала менструаций (с 8 лет) до 55 лет, если у участницы нет применимого исключающего фактора, которым может быть одно из следующего:

   • Постменопауза (отсутствие менструаций в течение ≥ 12 последовательных месяцев).
   • Анамнез гистерэктомии или двусторонней сальпинго-оофорэктомии.
   • Недостаточность яичников (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в менопаузальном диапазоне, получившие лучевую терапию на весь таз).
   • Анамнез двусторонней перевязки маточных труб или другой хирургической стерилизации.

   Использование гормональных методов контрацепции не рекомендуется в данном исследовании. Утвержденные методы контрацепции включают: перевязку маточных труб или гистерэктомию, вазэктомию у субъекта/партнера, а также презервативы со спермицидом. Воздержание от половой активности на весь период исследования и период выведения препарата является допустимой практикой; однако периодическое воздержание, ритмический метод и метод прерванного полового акта не являются приемлемыми методами контрацепции. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время своего участия или участия партнера в данном исследовании, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

8. Участники должны иметь измеримое заболевание в соответствии с критериями RECIST v1.1.
9. Возраст ≥18 лет.

10. Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

    абсолютное количество нейтрофилов ≥1,000/мкл, тромбоциты ≥100,000/мкл, общий билирубин ≤ 1,5× верхней границы нормы учреждения, АСТ(СГОТ)/АЛТ(СГПТ) ≤3× верхней границы нормы учреждения, клиренс креатинина > 50 мл/мин, гемоглобин > 9 г/дл. Если проводилось переливание эритроцитов или введение стимуляторов эритропоэза, гемоглобин должен оставаться стабильным и ≥ 9 г/дл в течение как минимум 1 недели до первой дозы исследуемого вмешательства.

11. Креатинфосфокиназа (КФК) ≤ 2,5 × верхней границы нормы.

12. Адекватная сердечная функция с фракцией выброса левого желудочка ≥ 50% по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) или мультигейтированного сканирования (MUGA).

    • Интервал QTc ≤ 460 мс с использованием формулы коррекции QT по Фредериции (на исходном уровне по данным ЭКГ). ПРИМЕЧАНИЕ: Участники с блокадой правой или левой ножки пучка Гиса могут иметь QTc > 460 мс.
    • Участники с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или анамнезом лечения кардиотоксичными препаратами должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Для участия в этом исследовании участники должны относиться к классу I или II и стадии A или B.
13. Для когорты расширения дозы: участник должен быть готов пройти процедуру биопсии при скрининге и во время лечения.

Критерии исключения

1. Участники, которые беременны или кормят грудью.
2. Участники с саркоматозными компонентами рака эндометрия, за исключением карциносаркомы.
3. Лучевая терапия, химиотерапия, иммунотерапия или любая другая противоопухолевая терапия в течение ≤2 недель до 1 дня 1 цикла.
4. Участие в интервенционном противоопухолевом исследовании (клиническом испытании) в течение 3 недель до 1 дня 1 цикла.
5. Обширное хирургическое вмешательство в течение четырех недель до 1 дня 1 цикла.
6. Анамнез застойной сердечной недостаточности (ЗСН) класса NYHA ≥3 или анамнез инфаркта миокарда (ИМ) в течение 3 месяцев.
7. Участники с анамнезом тяжелой обструктивной болезни легких, легочной гипертензии и/или легочного фиброза по мнению лечащего врача.
8. Анамнез клинически значимой рабдомиолиза по мнению лечащего врача.
9. Для участников с предшествующим применением ингибиторов MEK: любой анамнез или текущая токсичность 4 степени, связанная с ингибитором MEK.
10. Неконтролируемая инфекция, требующая парентерального введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов в течение одной недели до первой дозы; участники с контролируемой инфекцией по мнению лечащего врача или на профилактических антибиотиках допускаются к исследованию.
11. Инфекция гепатита B или C, подтвержденная определяемой вирусной нагрузкой. Известная ВИЧ-серопозитивность с определяемой вирусной нагрузкой. Участники с неопределяемой вирусной нагрузкой имеют право на участие в исследовании.
12. Любое основное состояние, которое может существенно повлиять на всасывание перорального препарата, или невозможность приема пероральных препаратов по мнению лечащего врача.
13. Участники с психическими заболеваниями/социальными обстоятельствами, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
14. Участники с симптомными поражениями головного мозга.
15. Признаки геморрагического диатеза или значимой коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагуляции). Субъекты с известным тромбозом глубоких вен/тромбоэмболией легочной артерии, получающие соответствующую антикоагулянтную терапию, имеют право на участие.
16. Анамнез клинически значимого кровохарканья в течение 1 месяца до включения в исследование для любого типа опухоли.
17. Текущая незаживающая рана, язва или переломы костей.
18. Известная гиперчувствительность к дефактинибу, авутометинибу, эверолимусу и/или другим производным рапамицина.

19. Текущее применение варфарина. Участники, получавшие лечение варфарином в течение 7-14 дней до включения по поводу тромбоза глубоких вен/тромбоэмболии легочной артерии, могут иметь право на участие, если их терапия варфарином может быть заменена на низкомолекулярный гепарин или прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК). Участники, которые могут быть переведены, должны проверить МНО через 5 дней после приема низкомолекулярного гепарина или прямого перорального антикоагулянта (ПОАК).

    Участники имеют право на участие, если МНО ≤ 1,5 до первой дозы исследования.

20. Текущее использование лекарственных препаратов (с рецептом или без), пищевых добавок, растительных средств или продуктов (грейпфрут и грейпфрутовый сок, севильские апельсины и карамбола) с потенциалом лекарственного взаимодействия с авутометинибом и/или дефактинибом в течение 5 периодов полувыведения (если известно), или если неизвестно, то в течение 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства, включая:

    • Сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4
    • Сильные ингибиторы или индукторы CYP2C9
    • Сильные ингибиторы или индукторы P-гликопротеина (P-gp)
    • Сильные ингибиторы или индукторы белка устойчивости рака молочной железы (BCRP)

21. Конкретные сопутствующие заболевания глаз:

    • Анамнез глаукомы, анамнез окклюзии вены сетчатки (ОВС), предрасполагающие факторы к ОВС, включая неконтролируемую гипертензию, неконтролируемый диабет
    • Анамнез патологии сетчатки или признаки видимой патологии сетчатки, которые считаются фактором риска ОВС, внутриглазное давление > 21 мм рт. ст. по данным тонометрии, или другая значимая патология глаз, такая как анатомические аномалии, повышающие риск ОВС.
    • Активные или хронические, клинически значимые заболевания роговицы, другие активные заболевания глаз, требующие постоянной терапии, или клинически значимые заболевания роговицы, препятствующие адекватному мониторингу лекарственной кератопатии. Примерами клинически значимых заболеваний роговицы являются дегенерация роговицы, активный или рецидивирующий кератит и другие формы серьезных воспалительных заболеваний поверхности глаза. Клинически значимые заболевания роговицы НЕ включают сухость глаз, блефарит и неосложненные эрозии роговицы.
22. Тяжелое кожное заболевание по мнению лечащего врача, потребовавшее системной терапии в течение одного года до первой дозы исследуемого вмешательства.