Fas Ib-studie av Avutometinib, Defactinib och Everolimus vid RAS-vägsmutant endometriecancer

Behandlingskriterier

1. Deltagare måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad återkommande RAS-mutant endometriecancer. RAS-väggens genaktiverande mutationer inkluderar KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK1 och MEK2 aktiverande mutationer. Alla endometriehistologier är tillåtna, inklusive endometrioid, klar cell, mesonefrisk och serös.
2. Deltagare måste ha fått tidigare immuncheckpoint-hämningsbehandling ensam eller i kombination.
3. Obegränsade tidigare systemiska terapier är tillåtna, inklusive vilket antal tidigare MEK-hämnartherapier som helst är tillåtet.
4. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtyckesdokument.
5. Villig och kapabel att följa protokollet under hela studiens varaktighet inklusive genomgående behandling och schemalagda besök och undersökningar inklusive uppföljning.
6. ECOG prestationsstatus 0-1

7. Effekterna av avutometinib och defactinib på den utvecklande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i barnafödande ålder ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar före studiestart och samtycka till att använda adekvat preventivmedel före studieinträde, under hela studieperioden och i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. (Se Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Detta inkluderar alla kvinnliga deltagare, mellan menstruationsdebut (så tidigt som 8 års ålder) och 55 år om inte deltagaren har en tillämplig exkluderingsfaktor som kan vara en av följande:

   • Postmenopausal (ingen menstruation i större än eller lika med 12 på varandra följande månader).
   • Anamnes på hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
   • Ovariell svikt (follikelstimulerande hormon och östradiol i menopausalt intervall, som har fått helbäckenstrålningsterapi).
   • Anamnes på bilateral tubligering eller annan kirurgisk sterilisationsprocedur.

   Användning av hormonella preventivmedel rekommenderas inte för denna studie. Godkända metoder för födelsekontroll är följande: Tubligering eller hysterektomi, deltagare/partner post vasektomi och kondomer plus spermicid. Att inte delta i sexuell aktivitet under hela försöket och läkemedlets utsökningsperiod är en acceptabel praxis; dock är periodisk avhållsamhet, rytmmetoden och utdragningsmetoden inte acceptabla metoder för födelsekontroll. Om en kvinna blir gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, bör hon informera sin behandlande läkare omedelbart.

8. Deltagare måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1
9. Ålder ≥18 år.

10. Deltagare måste ha adekvat organ- och märgsfunktion enligt definitionen nedan:

    absolut neutrofilantal ≥1 000/mcL trombocyter ≥100 000/mcL totalt bilirubin ≤ 1,5x institutionellt övre referensgräns (ULN) AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3× institutionellt ULN kreatininclearance > 50 ml/min hemoglobin > 9 g/dL Om en röd blodcellstransfusion eller erytropoesstimulerande agent har administrerats måste hemoglobinet förbli stabilt och ≥ 9 g/dL under minst 1 vecka före första dosen av studieintervention.

11. Kreatinfosfokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN.

12. Adekvat hjärtfunktion med vänsterkammarejektionsfraktion ≥ 50% genom echokardiografi (ECHO) eller multiple-gated acquisition (MUGA)-skanning.

    • QTc-intervall ≤ 460 ms med Fredericias QT-korrigeringsformel (vid baslinje från EKG). OBS: Deltagare med höger- eller vänster grenblock får ha QTc > 460 ms.
    • Deltagare med känd anamnes eller aktuella symtom på hjärtsjukdom, eller anamnes på behandling med kardiotoxiska agens, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktion med New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigad till detta försök bör deltagare vara klass I eller II och stadium A eller B
13. För dosutvidgningskohort: deltagaren måste vara villig att genomgå biopsiprocedur vid screening och under behandling.

Exklusionskriterier

1. Deltagare som är gravida eller ammar.
2. Deltagare med sarkomkomponenter av sin endometriecancer, utom karcinosarkom.
3. Strålning, kemoterapi eller immunterapi eller annan antikancerterapi ≤2 veckor före cykel 1 dag 1.
4. Deltagande i ett interventionsstudie mot cancer (kliniskt försök) inom 3 veckor före cykel 1 dag 1
5. Större kirurgi inom fyra veckor före cykel 1 dag 1.
6. Anamnes på kongestiv hjärtsvikt (CHF) av NYHA-klass ≥3, eller anamnes på hjärtinfarkt (MI) inom 3 månader.
7. Deltagare med anamnes på svår obstruktiv lungsjukdom, pulmonell hypertension och/eller lungfibros enligt behandlande läkares bedömning
8. Anamnes på medicinskt signifikant rabdomyolys enligt behandlande läkares bedömning.
9. För deltagare med tidigare MEK-hämmare, någon anamnes på eller pågående grad 4-toxicitet bedömd relaterad till MEK-hämmare
10. Okontrollerad infektion som kräver parenteral antibiotika, antivirala medel eller antimykotika inom en vecka före första dosen; deltagare med kontrollerad infektion enligt behandlande läkares bedömning eller på profylaktisk antibiotika tillåts i studien.
11. Hepatit B eller C-infektion indikerad av detekterbar viral last. Känt att vara HIV-seropositiv med detekterbar viral last. Deltagare med odetekterbar viral last är berättigade till försöket.
12. Något underliggande tillstånd som skulle avsevärt störa absorptionen av ett oralt läkemedel eller oförmåga att ta orala läkemedel enligt behandlande läkares bedömning
13. Deltagare med psykisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiebehov.
14. Deltagare med symptomatiska hjärnskador
15. Tecken på blödningsdiatess eller signifikant koagulopati (i frånvaro av terapeutisk antikoagulation). Deltagare med känd djup ventrombos/lungemboli som är under lämplig antikoagulationsbehandling är berättigade
16. Anamnes på kliniskt signifikant hemoptys inom 1 månad före studieinträde för vilken tumörtyp som helst.
17. Aktuellt, icke-läkande sår, ulcus eller benfrakturer
18. Känd överkänslighet mot defactinib, avutometinib, everolimus och/eller andra rapamycinderivat.

19. Aktuell warfarinanvändning. Deltagare som behandlas med warfarin inom 7-14 dagar före intag för djup ventrombos/lungemboli kan vara berättigade om deras warfarinbehandling kan omvandlas till lågmolekylärt heparin eller direkta orala antikoagulantia (DOAC). Deltagare som kan övergå bör ha INR kontrollerad efter 5 dagar på lågmolekylärt heparin eller ett direkt oralt antikoagulant (DOAC).

    Deltagare är berättigade om INR är ≤ 1,5 före första studiedosen.

20. Aktuell användning av läkemedel (med eller utan recept), kosttillskott, örter eller livsmedel (grapefrukt och grapefruktjuice, Sevillapomeranser och stjärnfrukt) med potential för läkemedelsinteraktioner med avutometinib och/eller defactinib inom 5 halveringstider (om känt), eller om inte känt då 14 dagar före första dosen av studieintervention, inklusive:

    • Starka CYP3A4-hämmare eller induktorer
    • Starka CYP2C9-hämmare eller induktorer
    • Starka P-glykoprotein (P-gp)-hämmare eller induktorer
    • Starka bröstcancerresistensprotein (BCRP)-hämmare eller induktorer

21. Specifika samtidiga ögonsjukdomar:

    • Anamnes på glaukom, anamnes på retinal venocklusion (RVO), predisponerande faktorer för RVO, inklusive okontrollerad hypertoni, okontrollerad diabetes
    • Anamnes på retinal patologi eller tecken på synlig retinal patologi som anses vara en riskfaktor för RVO, intraokulärt tryck > 21 mmHg mätt med tonometri, eller annan signifikant ögonpatologi, såsom anatomiska abnormaliteter som ökar risken för RVO.
    • Aktiv eller kronisk, visuellt signifikant korneal störning, andra aktiva ögontillstånd som kräver pågående terapi, eller kliniskt signifikant korneal sjukdom som förhindrar adekvat övervakning av läkemedelsinducerad keratopati. Exempel på visuellt signifikanta korneala störningar inkluderar korneal degeneration, aktiv eller återkommande keratit och andra former av allvarliga ögonytelinflammatoriska tillstånd. Visuellt signifikanta korneala störningar inkluderar INTE torra ögon, blefarit och okomplicerade korneala erosioner.
22. Svår hudstörning enligt behandlande läkares bedömning som har krävt systemisk terapi inom ett år från första dosen av studieintervention.