Étude de phase Ib sur l'avutométinib, le défactinib et l'évérolimus dans le cancer de l'endomètre avec mutation de la voie RAS

Critères d'éligibilité

1. Les participants doivent présenter un cancer de l'endomètre récurrent avec mutation RAS confirmée histologiquement ou cytologiquement. Les mutations activatrices des gènes de la voie RAS incluent les mutations activatrices de KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK1 et MEK2. Toute histologie endométriale est autorisée, y compris endométrioïde, à cellules claires, mésonéphrique et séreuse.
2. Les participants doivent avoir reçu un traitement antérieur par inhibiteur de point de contrôle immunitaire seul ou en association.
3. Un nombre illimité de traitements systémiques antérieurs est autorisé, y compris tout nombre de traitements antérieurs par inhibiteur de MEK.
4. Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.
5. Volonté et capacité à respecter le protocole pour la durée de l'étude, y compris subir le traitement, les visites et examens programmés, y compris le suivi.
6. État général ECOG de 0-1

7. Les effets de l'avutométinib et du défactinib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant le début de l'étude et accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée dans l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du médicament de l'étude. (Se référer à la politique d'évaluation de la grossesse MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Cela inclut toutes les participantes, entre le début des menstruations (dès l'âge de 8 ans) et 55 ans, sauf si la participante présente un facteur d'exclusion applicable qui peut être l'un des suivants :

   • Post-ménopausée (pas de menstruations depuis plus de ou égal à 12 mois consécutifs).
   • Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale.
   • Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et œstradiol dans la plage ménopausique, ayant reçu une radiothérapie pelvienne totale).
   • Antécédents de ligature des trompes bilatérale ou d'une autre procédure de stérilisation chirurgicale.

   L'utilisation de méthodes de contraception hormonale n'est pas recommandée pour cette étude. Les méthodes de contraception approuvées sont les suivantes : ligature des trompes ou hystérectomie, vasectomie du sujet/partenaire, et préservatifs plus spermicide. Ne pas avoir d'activité sexuelle pendant toute la durée de l'essai et la période de washout du médicament est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Si une femme devient enceinte ou soupçonne une grossesse pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

8. Les participants doivent présenter une maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1
9. Âge ≥18 ans.

10. Les participants doivent avoir une fonction organique et médullaire adéquate comme défini ci-dessous :

    numération absolue des neutrophiles ≥1 000/mcL plaquettes ≥100 000/mcL bilirubine totale ≤ 1,5x ULN institutionnel AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3× ULN institutionnel clairance de la créatinine > 50 ml/min hémoglobine > 9 g/dL Si une transfusion de globules rouges ou un agent stimulant l'érythropoïèse a été administré, l'hémoglobine doit rester stable et ≥ 9 g/dL pendant au moins 1 semaine avant la première dose de l'intervention de l'étude.

11. Créatine phosphokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN.

12. Fonction cardiaque adéquate avec fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % par échocardiographie (ECHO) ou scintigraphie à acquisition multi-portes (MUGA).

    • Intervalle QTc ≤ 460 ms en utilisant la formule de correction QT de Fredericia (au départ des ECG). NOTE : Les participants avec un bloc de branche droit ou gauche sont autorisés à avoir un QTc > 460 ms.
    • Les participants avec des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent avoir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque en utilisant la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les participants doivent être de classe I ou II et de stade A ou B
13. Pour la cohorte d'expansion de dose : le participant doit être disposé à subir une procédure de biopsie au dépistage et pendant le traitement.

Critères d'exclusion

1. Participants enceintes ou allaitantes.
2. Participants avec des composants sarcomateux de leur cancer de l'endomètre, sauf carcinosarcome.
3. Radiothérapie, chimiothérapie, immunothérapie ou tout autre traitement anticancéreux ≤2 semaines avant le jour 1 du cycle 1.
4. Participation à une étude interventionnelle anticancéreuse (essai clinique) dans les 3 semaines précédant le jour 1 du cycle 1
5. Chirurgie majeure dans les quatre semaines précédant le jour 1 du cycle 1.
6. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) de classe NYHA ≥3, ou antécédents d'infarctus du myocarde (IDM) dans les 3 mois.
7. Participants avec des antécédents de maladie pulmonaire obstructive sévère, d'hypertension pulmonaire, et/ou de fibrose pulmonaire selon l'avis du médecin traitant
8. Antécédents de rhabdomyolyse médicalement significative selon l'avis du médecin traitant.
9. Pour les participants avec des inhibiteurs de MEK antérieurs, tout antécédent de toxicité de grade 4 en cours ou passée jugée liée à l'inhibiteur de MEK
10. Infection non contrôlée nécessitant des antibiotiques, antiviraux ou antifongiques parentéraux dans la semaine précédant la première dose ; les participants avec une infection contrôlée selon l'avis du médecin traitant ou sous antibiotiques prophylactiques sont autorisés dans l'étude.
11. Infection par l'hépatite B ou C indiquée par une charge virale détectable. Séropositivité connue au VIH avec charge virale détectable. Les participants avec une charge virale indétectable sont éligibles pour l'essai.
12. Toute condition sous-jacente qui interférerait significativement avec l'absorption d'un médicament oral ou incapacité à prendre des médicaments oraux selon l'avis du médecin traitant
13. Participants avec une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
14. Participants avec des lésions cérébrales symptomatiques
15. Signes de diathèse hémorragique ou coagulopathie significative (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique). Les sujets avec une thrombose veineuse profonde/embolie pulmonaire connue sous traitement anticoagulant approprié sont éligibles
16. Antécédents d'hémoptysie cliniquement significative dans le mois précédant l'inclusion dans l'étude pour tout type de tumeur.
17. Plaie, ulcère ou fractures osseuses non cicatrisés actuels
18. Hypersensibilité connue au défactinib, à l'avutométinib, à l'évérolimus et/ou à d'autres dérivés de la rapamycine.

19. Utilisation actuelle de warfarine. Les participants traités par warfarine dans les 7-14 jours précédant l'inclusion pour une thrombose veineuse profonde/embolie pulmonaire peuvent être éligibles si leur traitement par warfarine peut être converti en héparine de bas poids moléculaire ou anticoagulants oraux directs (AOD). Les participants qui peuvent être convertis doivent avoir leur INR vérifié après 5 jours sous héparine de bas poids moléculaire ou anticoagulant oral direct (AOD).

    Les participants sont éligibles si l'INR est ≤ 1,5 avant la première dose de l'étude.

20. Utilisation actuelle de médicaments (avec ou sans ordonnance), suppléments, remèdes à base de plantes ou aliments (pamplemousse et jus de pamplemousse, oranges de Séville et carambole) avec un potentiel d'interactions médicamenteuses avec l'avutométinib et/ou le défactinib dans les 5 demi-vies (si connues), ou si inconnues alors 14 jours avant la première dose de l'intervention de l'étude, incluant :

    • Inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4
    • Inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP2C9
    • Inhibiteurs ou inducteurs puissants de la P-glycoprotéine (P-gp)
    • Inhibiteurs ou inducteurs puissants de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP)

21. Troubles oculaires spécifiques concomitants :

    • Antécédents de glaucome, antécédents d'occlusion de la veine rétinienne (OVR), facteurs prédisposants à l'OVR, incluant hypertension non contrôlée, diabète non contrôlé
    • Antécédents de pathologie rétinienne ou signes de pathologie rétinienne visible considérée comme un facteur de risque pour l'OVR, pression intraoculaire > 21 mmHg mesurée par tonométrie, ou autre pathologie oculaire significative, telle que des anomalies anatomiques qui augmentent le risque d'OVR.
    • Troubles cornéens actifs ou chroniques, visuellement significatifs, autres affections oculaires actives nécessitant un traitement continu, ou maladie cornéenne cliniquement significative qui empêche une surveillance adéquate de la kératopathie induite par le médicament. Exemples de troubles cornéens visuellement significatifs incluent la dégénérescence cornéenne, la kératite active ou récurrente, et d'autres formes de conditions inflammatoires sérieuses de la surface oculaire. Les troubles cornéens visuellement significatifs n'incluent PAS les yeux secs, la blépharite et les érosions cornéennes non compliquées.
22. Trouble cutané sévère selon l'avis du médecin traitant ayant nécessité un traitement systémique dans l'année précédant la première dose de l'intervention de l'étude.