Fase Ib-studie naar Avutometinib, Defactinib en Everolimus bij endometriumkanker met RAS-pathwaymutatie

Toelatingscriteria

1. Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigd recidiverend RAS-gemuteerd endometriumcarcinoom hebben. RAS-signaalroutegenen met activerende mutaties omvatten KRAS-, NRAS-, HRAS-, BRAF-, MEK1- en MEK2-activerende mutaties. Alle endometriumhistologieën zijn toegestaan, waaronder endometrioïde, heldercellig, mesonefrisch en sereus.
2. Deelnemers moeten eerder immunotherapie met immuuncontrolepuntremmers alleen of in combinatie hebben gekregen.
3. Onbeperkt aantal eerdere systemische therapieën is toegestaan, inclusief elk aantal eerdere MEK-remmertherapieën.
4. In staat zijn om te begrijpen en bereid zijn om een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsverklaring te ondertekenen.
5. Bereid en in staat om het protocol voor de duur van de studie na te leven, inclusief het ondergaan van behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
6. ECOG-prestatiestatus van 0-1

7. De effecten van avutometinib en defactinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd binnen 72 uur voor aanvang van de studie een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben en akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan deelname aan de studie, gedurende de studieperiode en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. (Zie Zwangerschapsbeoordelingsbeleid MD Anderson Institutioneel Beleid # CLN1114). Dit geldt voor alle vrouwelijke deelnemers, tussen het begin van de menstruatie (vanaf 8 jaar) en 55 jaar, tenzij de deelnemer een toepasselijke uitsluitingsfactor heeft, wat een van de volgende kan zijn:

   • Postmenopauzaal (geen menstruatie gedurende ≥ 12 opeenvolgende maanden).
   • Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-oöforectomie.
   • Ovariumfalen (follikelstimulerend hormoon en oestradiol in menopauzale waarden, die radiotherapie van het hele bekken hebben ondergaan).
   • Geschiedenis van bilaterale tubaligatie of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.

   Het gebruik van hormonale anticonceptiemethoden wordt voor deze studie niet aanbevolen. Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn: tubaligatie of hysterectomie, deelnemer/partner postvasectomie, en condooms plus spermadodend middel. Geen seksuele activiteit gedurende de gehele studieperiode en de uitwasperiode van het geneesmiddel is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de terugtrekkingsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner deelneemt aan deze studie, moet zij haar behandelend arts onmiddellijk informeren.

8. Deelnemers moeten meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door RECIST v1.1
9. Leeftijd ≥18 jaar.

10. Deelnemers moeten adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:

    absoluut neutrofielenaantal ≥1.000/mcL bloedplaatjes ≥100.000/mcL totaal bilirubine ≤ 1,5x institutionele bovengrens (ULN) AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3x institutionele ULN kreatinineklaring > 50 ml/min hemoglobine > 9 g/dL Als een rodebloedceltransfusie of erytropoëtine-stimulerend middel is toegediend, moet het hemoglobine stabiel blijven en ≥ 9 g/dL gedurende minimaal 1 week voor de eerste dosis van de studie-interventie.

11. Creatinefosfokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN.

12. Adequate cardiale functie met linkerventrikelejectiefractie ≥ 50% bepaald door echocardiografie (ECHO) of multiple-gated acquisition (MUGA)-scan.

    • QTc-interval ≤ 460 ms met behulp van de Fredericia's QT-correctieformule (bij baseline van ECG's). OPMERKING: Deelnemers met een rechter- of linker bundeltakblok mogen een QTc > 460 ms hebben.
    • Deelnemers met bekende geschiedenis of huidige symptomen van hartaandoeningen, of geschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de cardiale functie ondergaan met behulp van de New York Heart Association Functionele Classificatie. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten deelnemers klasse I of II en stadium A of B zijn.
13. Voor de dosisuitbreidingscohort: de deelnemer moet bereid zijn om een biopsieprocedure te ondergaan tijdens screening en tijdens behandeling.

Uitsluitingscriteria

1. Deelnemers die zwanger zijn of borstvoeding geven.
2. Deelnemers met sarcomacomponenten in hun endometriumcarcinoom, behalve carcinosarcoom.
3. Radiotherapie, chemotherapie, immunotherapie of andere antikankertherapie ≤2 weken voor cyclus 1 dag 1.
4. Deelname aan een interventionele antikankerstudie (klinische studie) binnen 3 weken voor cyclus 1 dag 1
5. Grote chirurgische ingreep binnen vier weken voor cyclus 1 dag 1.
6. Een geschiedenis van congestief hartfalen (CHF) van NYHA-klasse ≥3, of geschiedenis van myocardinfarct (MI) binnen 3 maanden.
7. Deelnemers met een geschiedenis van ernstige obstructieve longziekte, pulmonale hypertensie en/of longfibrose naar mening van de behandelend arts
8. Geschiedenis van medisch significante rabdomyolyse naar mening van de behandelend arts.
9. Voor deelnemers met eerdere MEK-remmers, elke geschiedenis van of aanhoudende graad 4-toxiciteit die verband houdt met MEK-remmer
10. Ongecontroleerde infectie die binnen één week voor de eerste dosis parenterale antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen vereist; deelnemers met gecontroleerde infectie naar mening van de behandelend arts of die profylactische antibiotica gebruiken, zijn toegestaan in de studie.
11. Hepatitis B- of C-infectie zoals blijkt uit detecteerbare virale lading. Bekend HIV-seropositief met detecteerbare virale lading. Deelnemers met een ondetecteerbare virale lading komen in aanmerking voor de studie.
12. Elke onderliggende aandoening die de opname van een oraal geneesmiddel aanzienlijk zou belemmeren of onvermogen om orale medicatie in te nemen naar mening van de behandelend arts
13. Deelnemers met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievoorwaarden beperken.
14. Deelnemers met symptomatische hersentumoren
15. Bewijs van bloeddiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling). Patiënten met bekende diepe veneuze trombose/longembolie die onder geschikte antistollingsbehandeling staan, komen in aanmerking
16. Geschiedenis van klinisch significante hemoptoë binnen 1 maand voor deelname aan de studie voor elk tumortype.
17. Huidige, niet-genezende wond, zweer of botbreuken
18. Bekende overgevoeligheid voor defactinib, avutometinib, everolimus en/of andere rapamycinederivaten.

19. Huidig gebruik van warfarine. Deelnemers die binnen 7-14 dagen voor inschrijving worden behandeld met warfarine voor diepe veneuze trombose/longembolie komen mogelijk in aanmerking als hun warfarinetherapie kan worden omgezet in laagmoleculairgewichtheparine of directe orale anticoagulantia (DOAC's). Deelnemers die kunnen overstappen moeten INR laten controleren na 5 dagen op laagmoleculairgewichtheparine of een direct oraal anticoagulans (DOAC).

    Deelnemers komen in aanmerking als de INR ≤ 1,5 is voor de eerste studiedosis.

20. Huidig gebruik van geneesmiddelen (met of zonder recept), supplementen, kruidenmiddelen of voedingsmiddelen (grapefruit en grapefruitsap, Sevilla-sinaasappels en carambola) met mogelijkheid voor geneesmiddelinteracties met avutometinib en/of defactinib binnen 5 halfwaardetijden (indien bekend), of indien niet bekend dan 14 dagen voor de eerste dosis van de studie-interventie, waaronder:

    • Sterke CYP3A4-remmers of -inductoren
    • Sterke CYP2C9-remmers of -inductoren
    • Sterke P-glycoproteïne (P-gp)-remmers of -inductoren
    • Sterke borstkankerresistentie-eiwit (BCRP)-remmers of -inductoren

21. Specifieke gelijktijdige oogaandoeningen:

    • Geschiedenis van glaucoom, geschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO), predisponerende factoren voor RVO, waaronder ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes
    • Geschiedenis van retinale pathologie of bewijs van zichtbare retinale pathologie die wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO, intraoculaire druk > 21 mmHg gemeten door tonometrie, of andere significante oogpathologie, zoals anatomische afwijkingen die het risico op RVO verhogen.
    • Actieve of chronische, visueel significante cornea-aandoeningen, andere actieve oogaandoeningen die voortdurende therapie vereisen, of klinisch significante cornea-ziekte die adequate monitoring van geneesmiddelgeïnduceerde keratopathie verhindert. Voorbeelden van visueel significante cornea-aandoeningen zijn cornea-degeneratie, actieve of recidiverende keratitis, en andere vormen van ernstige oogoppervlakontstekingsaandoeningen. Visueel significante cornea-aandoeningen omvatten NIET droge ogen, blefaritis en ongecompliceerde cornea-erosies.
22. Ernstige huidziekte naar mening van de behandelend arts die systemische therapie vereiste binnen één jaar na de eerste dosis van de studie-interventie.