Fázis Ib vizsgálat az avutometinib, defactinib és everolimus alkalmazásáról RAS útvonal-mutáns endometriumrákban

Jogosultsági kritériumok

1. A résztvevőknek hisztológiailag vagy citológiailag igazolt recidivált RAS mutáns endometriumrákban kell szenvedniük. A RAS útvonal gén aktiváló mutációi közé tartoznak a KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK1 és MEK2 aktiváló mutációk. Bármilyen endometrium hisztológia megengedett, beleértve az endometrioid, tiszta sejtes, mesonephric és serosus típusokat.
2. A résztvevőknek korábban kaptak kell immunellenőrző pont gátló kezelést önállóan vagy kombinációban.
3. Korlátlan számú korábbi szisztémás terápia megengedett, beleértve bármennyi korábbi MEK gátló terápiát.
4. Képesség az írott tájékoztatott beleegyezési dokumentum megértésére és aláírására.
5. Hajlandóság és képesség a protokoll betartására a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelésen való részvételt és az ütemezett látogatásokat és vizsgálatokat, köztük a követést.
6. ECOG teljesítményállapot 0-1

7. Az avutometinib és defactinib hatása a fejlődő emberi magzatra ismeretlen. Emiatt a gyermekvállalásra képes nőknek negatív vizelet vagy szérum terhességi tesztet kell végezniük a vizsgálat kezdete előtt 72 órán belül, és meg kell állapodniuk megfelelő fogamzásgátlás használatáról a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálati részvétel időtartama alatt, valamint a vizsgálati szer utolsó adagja után 3 hónapig. (Lásd a Terhességértékelési Irányelvet MD Anderson Intézményi Irányelv # CLN1114). Ez minden női résztvevőre vonatkozik, a menstruáció kezdetétől (akár 8 éves kortól) 55 éves korig, kivéve, ha a résztvevőnek van alkalmazható kizárási tényezője, amely a következők egyike lehet:

   • Menopauza (nincs menstruáció ≥12 egymást követő hónapban).
   • Anamnézisben hiszterectomia vagy kétoldali szalpingo-oophorectomia.
   • Ovárium elégtelenség (Folliculus Stimuláló Hormon és Esztradiol menopauzális tartományban, akik Egész Medence Sugárterápiát kaptak).
   • Anamnézisben kétoldali tubalis ligatio vagy más sebészi sterilizációs eljárás.

   A hormonális fogamzásgátló módszerek használata nem ajánlott ebben a vizsgálatban. A jóváhagyott fogamzásgátlási módszerek a következők: Tubalis Ligatio vagy hiszterectomia, alany/partner poszt vasectomia, és óvszer plusz spermicid. A szexuális tevékenység mellőzése a vizsgálat teljes időtartama és a szer kimosási időszaka alatt elfogadható gyakorlat; azonban a periodikus önmegtartóztatás, a ritmus módszer és a kihúzás módszere nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. Ha egy nő terhes lesz vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítenie kell kezelőorvosát.

8. A résztvevőknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, a RECIST v1.1 szerint meghatározva
9. Életkor ≥18 év.

10. A résztvevőknek megfelelő szerv- és csontvelő-funkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

    abszolút neutrofil szám ≥1,000/mcL thrombocyta ≥100,000/mcL teljes bilirubin ≤ 1,5x intézményi ULN AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3× intézményi ULN kreatinin clearance > 50 ml/perc hemoglobin > 9 g/dL Ha vörösvértest-transzfúziót vagy erythropoiesis-stimuláló agenst alkalmaztak, a hemoglobin stabilnak kell maradnia és ≥ 9 g/dL-nek kell lennie legalább 1 héttel a vizsgálati intervenció első adagja előtt.

11. Kreatin foszfokináz (CPK) ≤ 2,5 x ULN.

12. Megfelelő szívfunkció bal kamrai ejekciós frakció ≥ 50%-kal echokardiográfiával (ECHO) vagy multi-gated acquisition (MUGA) vizsgálattal.

    • QTc intervallum ≤ 460 ms Fredericia QT korrekciós formulájával (alapvonalon EKG-kből). MEGJEGYZÉS: A jobb vagy bal szalagblokkban szenvedő résztvevőknek lehet QTc > 460ms.
    • A szívbetegség ismert anamnézisével vagy jelenlegi tüneteivel rendelkező, vagy kardiotoxikus szerekkel történt kezelés anamnézisével rendelkező résztvevőknek klinikai kockázatértékelést kell végezniük szívfunkciójukra a New York-i Szív Egyesület Funkcionális Osztályozása szerint. Ahhoz, hogy jogosultak legyenek erre a vizsgálatra, a résztvevőknek I. vagy II. osztályúaknak és A vagy B stádiumúnak kell lenniük
13. Dózis bővítő kohorsz esetén: a résztvevőnek hajlandónak kell lennie biopszia eljárásra szűréskor és kezelés alatt.

Kizárási kritériumok

1. Terhes vagy szoptató résztvevők.
2. Résztvevők, akiknek endometriumrákjukban szarkóma komponensek vannak, kivéve carcinosarcoma.
3. Sugárterápia, kemoterápia vagy immunterápia vagy bármely más rákkal szembeni terápia ≤2 héttel az 1. ciklus 1. napja előtt.
4. Részvétel intervenciós rákkal szembeni vizsgálatban (klinikai vizsgálat) 3 héten belül az 1. ciklus 1. napja előtt
5. Nagyobb sebészeti beavatkozás négy héten belül az 1. ciklus 1. napja előtt.
6. Anamnézisben congestív szívelégtelenség (CHF) NYHA Osztály ≥3, vagy anamnézisben myocardialis infarctus (MI) 3 hónapon belül.
7. Résztvevők súlyos obstruktív tüdőbetegség, pulmonalis hypertensio és/vagy pulmonalis fibrosis anamnézisével kezelő orvos véleménye szerint
8. Anamnézisben orvosilag jelentős rhabdomyolysis kezelő orvos véleménye szerint.
9. Korábbi MEK gátlókkal kezelt résztvevők esetén, bármilyen anamnézisben vagy folyamatban lévő 4. fokozatú toxicitás, amely a MEK gátlóhoz kapcsolódónak minősül
10. Ellenőrizetlen fertőzés, amely parenterális antibiotikumok, antivirálisok vagy antifungálisok igényel egy héten belül az első adag előtt; a kezelt fertőzéssel rendelkező résztvevők kezelő orvos véleménye szerint vagy profilaktikus antibiotikumokon részt vehetnek a vizsgálatban.
11. Hepatitis B vagy C fertőzés kimutatható vírusterhelés jelzésével. HIV szeropozitív ismert kimutatható vírusterheléssel. A kimutathatatlan vírusterheléssel rendelkező résztvevők jogosultak a vizsgálatra.
12. Bármilyen mögöttes állapot, amely jelentősen befolyásolná a szájasan szedhető gyógyszer felszívódását vagy a szájasan szedhető gyógyszerek bevétele képtelensége kezelő orvos véleménye szerint
13. Résztvevők pszichiátriai betegséggel/társadalmi helyzettel, amely korlátozná a vizsgálati követelmények betartását.
14. Résztvevők tünetes agyi elváltozásokkal
15. Vérzési hajlam vagy jelentős coagulopathia bizonyítéka (terápiás anticoaguláció hiányában). Ismert mélyvénás thrombózis/pulmonalis emboliaval rendelkező alanyok, akik megfelelő anticoagulációs kezelés alatt állnak, jogosultak
16. Klinikailag jelentős hemoptysis anamnézise 1 hónapon belül a vizsgálati regisztráció előtt bármilyen tumor típus esetén.
17. Jelenlegi, nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörések
18. Ismert túlérzékenység defactinibre, avutometinibre, everolimusra és/vagy más rapamycin származékokra.

19. Jelenlegi warfarin használat. A regisztráció előtt 7-14 napon belül warfarinnal kezelt résztvevők mélyvénás thrombózis/pulmonalis embolia esetén jogosultak lehetnek, ha warfarin terápiájuk átváltható alacsony molekulatömegű heparinra vagy közvetlen orális anticoagulánsokra (DOAC). Az átállítható résztvevőknek INR-t kell ellenőrizni 5 nap alacsony molekulatömegű heparin vagy közvetlen orális anticoaguláns (DOAC) után.

    A résztvevők jogosultak, ha az INR ≤ 1,5 a vizsgálati szer első adagja előtt.

20. Jelenlegi gyógyszerek (recepttel vagy recept nélkül), kiegészítők, gyógynövényes készítmények vagy ételek (grépfrút és grépfrútlé, sevillai narancs és csillaggyümölcs) használata, amelyek potenciális gyógyszer-gyógyszer interakcióval rendelkeznek avutometinib és/vagy defactinib szemben 5 felezési időn (ha ismert) belül, vagy ha nem ismert, akkor 14 nappal a vizsgálati intervenció első adagja előtt, beleértve:

    • Erős CYP3A4 gátlók vagy indukálók
    • Erős CYP2C9 gátlók vagy indukálók
    • Erős P-glycoprotein (P-gp) gátlók vagy indukálók
    • Erős mellrák rezisztencia fehérje (BCRP) gátlók vagy indukálók

21. Specifikus egyidejű szemészeti rendellenességek:

    • Anamnézisben glaucoma, anamnézisben retina vena occlusio (RVO), RVO-ra predisponáló tényezők, beleértve ellenőrizetlen hypertensiot, ellenőrizetlen diabetes
    • Anamnézisben retina patológia vagy látható retina patológia bizonyítéka, amely RVO kockázati tényezőnek minősül, intraocularis nyomás > 21 mmHg tonometriával mérve, vagy más jelentős szemészeti patológia, mint anatómiai rendellenességek, amelyek növelik az RVO kockázatát.
    • Aktív vagy krónikus, látásilag jelentős szaruhártya rendellenességek, egyéb aktív szemészeti állapotok, amelyek folyamatos terápiát igényelnek, vagy klinikailag jelentős szaruhártya betegség, amely megakadályozza a gyógyszer-indukált keratopathia megfelelő monitorozását. A látásilag jelentős szaruhártya rendellenességek példái közé tartoznak a szaruhártya degeneráció, aktív vagy recidiváló keratitis, és más súlyos szemfelszín gyulladásos állapotok. A látásilag jelentős szaruhártya rendellenességek NEM tartalmazzák a száraz szemet, blepharitist és szövődmény nélküli szaruhártya eróziókat.
22. Súlyos bőrbetegség kezelő orvos véleménye szerint, amely szisztémás terápiát igényelt a vizsgálati intervenció első adagjától számított egy éven belül.