Estudio de Fase Ib de Avutometinib, Defactinib y Everolimus en Cáncer de Endometrio con Mutación de la Vía RAS

Criterios de elegibilidad

1. Los participantes deben tener cáncer de endometrio recurrente con mutación RAS confirmado histológica o citológicamente. Las mutaciones activadoras de genes de la vía RAS incluyen mutaciones activadoras de KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK1 y MEK2. Se permite cualquier histología endometrial, incluida endometrioide, de células claras, mesonéfrico y seroso.
2. Los participantes deben haber recibido tratamiento previo con inhibición de puntos de control inmunitario solo o en combinación.
3. Se permiten terapias sistémicas previas ilimitadas, incluido cualquier número de terapias previas con inhibidores de MEK.
4. Capacidad para comprender y voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
5. Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido someterse a tratamiento, visitas programadas y exámenes, incluido el seguimiento.
6. Estado funcional ECOG de 0-1

7. Los efectos de avutometinib y defactinib en el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón, las mujeres con potencial de gestación deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas posteriores al inicio del estudio y aceptar usar anticoncepción adecuada antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. (Consulte la Política de Evaluación del Embarazo, Política Institucional MD Anderson # CLN1114). Esto incluye a todas las participantes femeninas, entre el inicio de la menstruación (a partir de los 8 años de edad) y los 55 años, a menos que la participante presente un factor de exclusión aplicable, que puede ser uno de los siguientes:

   • Posmenopáusica (sin menstruación durante 12 meses consecutivos o más).
   • Antecedentes de histerectomía o salpingooforectomía bilateral.
   • Fallo ovárico (hormona foliculoestimulante y estradiol en rango menopáusico, que han recibido radioterapia pélvica total).
   • Antecedentes de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento de esterilización quirúrgica.

   No se recomienda el uso de métodos anticonceptivos hormonales para este estudio. Los métodos aprobados de control de natalidad son los siguientes: Ligadura de trompas o histerectomía, Sujeto/Pareja post vasectomía, y condones más espermicida. No mantener actividad sexual durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de la retirada no son métodos aceptables de control de natalidad. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

8. Los participantes deben tener enfermedad medible según la definición de RECIST v1.1
9. Edad ≥18 años.

10. Los participantes deben tener función orgánica y de médula ósea adecuada según se define a continuación:

    recuento absoluto de neutrófilos ≥1,000/mcL plaquetas ≥100,000/mcL bilirrubina total ≤ 1.5x LSN institucional AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3× LSN institucional aclaramiento de creatinina > 50 ml/min hemoglobina > 9 g/dL Si se ha administrado una transfusión de glóbulos rojos o un agente estimulante de la eritropoyesis, la hemoglobina debe permanecer estable y ≥ 9 g/dL durante al menos 1 semana antes de la primera dosis de la intervención del estudio.

11. Creatina fosfoquinasa (CPK) ≤ 2.5 x LSN.

12. Función cardíaca adecuada con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50% por ecocardiografía (ECO) o gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA).

    • Intervalo QTc ≤ 460 ms utilizando la fórmula de corrección QT de Fredericia (en la línea de base a partir de ECG). NOTA: Se permite que los participantes con bloqueo de rama derecha o izquierda tengan un QTc > 460 ms.
    • Los participantes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben tener una evaluación de riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación de Cardiología de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los participantes deben ser clase I o II y etapa A o B
13. Para la cohorte de expansión de dosis: el participante debe estar dispuesto a someterse a un procedimiento de biopsia durante el cribado y durante el tratamiento.

Criterios de exclusión

1. Participantes que estén embarazadas o en período de lactancia.
2. Participantes con componentes de sarcoma en su cáncer de endometrio, excepto carcinosarcoma.
3. Radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia o cualquier otra terapia anticancerígena ≤2 semanas antes del ciclo 1 día 1.
4. Participación en un estudio interventivo contra el cáncer (ensayo clínico) dentro de las 3 semanas anteriores al ciclo 1 día 1
5. Cirugía mayor dentro de las cuatro semanas antes del ciclo 1 día 1.
6. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) de clase NYHA ≥3, o antecedentes de infarto de miocardio (IM) dentro de los 3 meses.
7. Participantes con antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva grave, hipertensión pulmonar y/o fibrosis pulmonar según la opinión del médico tratante
8. Antecedentes de rabdomiólisis médicamente significativa según la opinión del médico tratante.
9. Para participantes con inhibidores de MEK previos, cualquier antecedente o toxicidad de Grado 4 en curso considerada relacionada con el inhibidor de MEK
10. Infección no controlada que requiera antibióticos, antivirales o antifúngicos parenterales dentro de la semana anterior a la primera dosis; se permiten en el estudio participantes con infección controlada según la opinión del médico tratante o que estén en profilaxis antibiótica.
11. Infección por hepatitis B o C indicada por carga viral detectable. Conocido seropositivo para VIH con carga viral detectable. Los participantes con carga viral indetectable son elegibles para el ensayo.
12. Cualquier condición subyacente que interfiera significativamente con la absorción de un medicamento oral o incapacidad para tomar medicamentos orales según la opinión del médico tratante
13. Participantes con enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limiten el cumplimiento de los requisitos del estudio.
14. Participantes con lesiones cerebrales sintomáticas
15. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica). Los sujetos con trombosis venosa profunda/embolia pulmonar conocida que estén bajo tratamiento anticoagulante apropiado son elegibles
16. Antecedentes de hemoptisis clínicamente significativa dentro de 1 mes antes de la inscripción en el estudio para cualquier tipo de tumor.
17. Herida, úlcera o fracturas óseas actuales no cicatrizadas
18. Hipersensibilidad conocida a defactinib, avutometinib, everolimus y/u otros derivados de rapamicina.

19. Uso actual de warfarina. Los participantes que están siendo tratados con warfarina dentro de los 7-14 días previos a la inscripción por trombosis venosa profunda/embolia pulmonar pueden ser elegibles si su terapia con warfarina puede convertirse a heparina de bajo peso molecular o anticoagulantes orales directos (DOAC). Los participantes que puedan ser transferidos deben tener el INR verificado después de 5 días con heparina de bajo peso molecular o un anticoagulante oral directo (DOAC).

    Los participantes son elegibles si el INR es ≤ 1.5 antes de la primera dosis del estudio.

20. Uso actual de medicamentos (con o sin receta), suplementos, remedios herbales o alimentos (pomelo y jugo de pomelo, naranjas amargas y carambola) con potencial de interacciones fármaco-fármaco con avutometinib y/o defactinib dentro de 5 vidas medias (si se conocen), o si no se conocen, 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio, incluyendo:

    • Inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4
    • Inhibidores o inductores fuertes de CYP2C9
    • Inhibidores o inductores fuertes de la glicoproteína P (P-gp)
    • Inhibidores o inductores fuertes de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP)

21. Trastornos oculares concurrentes específicos:

    • Antecedentes de glaucoma, antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR), factores predisponentes para OVR, incluyendo hipertensión no controlada, diabetes no controlada
    • Antecedentes de patología retiniana o evidencia de patología retiniana visible que se considere un factor de riesgo para OVR, presión intraocular > 21 mmHg medida por tonometría, u otra patología ocular significativa, como anomalías anatómicas que aumenten el riesgo de OVR.
    • Trastornos corneales activos o crónicos visualmente significativos, otras afecciones oculares activas que requieran terapia continua o enfermedad corneal clínicamente significativa que impida un monitoreo adecuado de la queratopatía inducida por fármacos. Ejemplos de trastornos corneales visualmente significativos incluyen degeneración corneal, queratitis activa o recurrente y otras formas de afecciones inflamatorias graves de la superficie ocular. Los trastornos corneales visualmente significativos NO incluyen ojos secos, blefaritis y erosiones corneales no complicadas.
22. Trastorno cutáneo grave según la opinión del médico tratante que haya requerido terapia sistémica dentro del año posterior a la primera dosis de la intervención del estudio.