Fase Ib-studie av Avutometinib, Defactinib og Everolimus i RAS-vei mutert endometriecancer

Kriterier for deltakelse

1. Deltakere må ha histologisk eller cytologisk bekreftet tilbakevendende RAS-mutant endometriecancer. RAS-vei genaktiverende mutasjoner inkluderer KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK1 og MEK2 aktiverende mutasjoner. Alle endometriehistologier er tillatt, inkludert endometrioid, klar celle, mesonephrisk og serøs.
2. Deltakere må ha mottatt tidligere immun sjekkpunkthemming behandling alene eller i kombinasjon.
3. Ubegrenset tidligere systemiske terapier er tillatt, inkludert et hvilket som helst antall tidligere MEK-hemmerbehandlinger er tillatt.
4. Evne til å forstå og villighet til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
5. Villig og i stand til å følge protokollen for studiens varighet, inkludert å gjennomgå behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.
6. ECOG ytelsesstatus 0-1

7. Effektene av avutometinib og defactinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i barnedyrkende alder ha en negativ urin- eller serum graviditetstest innen 72 timer før studiestart og samtykke i å bruke tilstrekkelig prevensjon før studiestart, for varigheten av studie deltakelse, og i 3 måneder etter siste dose av studiemedikament. (Henvis til Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dette inkluderer alle kvinnelige deltakere, mellom menarkes alder (så tidlig som 8 år) og 55 år, med mindre deltakeren har en aktuell utelukkelsesfaktor som kan være en av følgende:

   • Postmenopausal (ingen menstruasjon i større enn eller lik 12 påfølgende måneder).
   • Historie med hysterektomi eller bilateral salpingo-oforektomi.
   • Ovariell svikt (Follicle Stimulating Hormone og Estradiol i menopausalt område, som har mottatt Whole Pelvic Radiation Therapy).
   • Historie med bilateral tubal ligasjon eller annen kirurgisk steriliseringsprosedyre.

   Bruk av hormonell prevensjon anbefales ikke for denne studien. Godkjente prevensjonsmetoder er som følger: Tubal Ligation eller hysterektomi, Deltaker/Partner post vasektomi, og kondomer pluss spermidid. Å ikke delta i seksuell aktivitet for hele studiens varighet og medikamentutvaskingsperioden er en akseptabel praksis; imidlertid er periodisk avholdenhet, rytmemetoden og uttrekksmetoden ikke akseptable prevensjonsmetoder. Hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

8. Deltakere må ha målbar sykdom som definert av RECIST v1.1
9. Alder ≥18 år.

10. Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og beinmargsfunksjon som definert nedenfor:

    absolutt neutrofilantall ≥1 000/mcL trombocytter ≥100 000/mcL totalt bilirubin ≤ 1,5x institusjonell ØNV AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3× institusjonell ØNV kreatininklaring > 50 ml/min hemoglobin > 9 g/dL Hvis en rød blodcelle-transfusjon eller erytropoese-stimulerende middel har blitt administrert, må hemoglobin forbli stabilt og ≥ 9 g/dL i minst 1 uke før første dose av studieintervensjon.

11. Kreatinfosfokinase (CPK) ≤ 2,5 x ØNV.

12. Tilstrekkelig hjertefunksjon med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 50% ved ekkokardiografi (ECHO) eller multiple-gated acquisition (MUGA) skanning.

    • QTc-intervall ≤ 460 ms ved bruk av Fredericias QT-korrigeringsformel (ved baseline fra EKG). MERK: Deltakere med høyre eller venstre bundelgrenblokk kan ha en QTc > 460 ms.
    • Deltakere med kjent historie eller nåværende symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjon ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne studien, bør deltakerne være klasse I eller II og stadium A eller B
13. For doseekspansjonskohort: deltakeren må være villig til å gjennomgå biopsiprosedyre ved screening og under behandling.

Utestengelseskriterier

1. Deltakere som er gravide eller ammer.
2. Deltakere med sarkomkomponenter i sin endometriecancer, unntatt karsinosarkom.
3. Stråling, kjemoterapi eller immunterapi eller annen kreftbehandling ≤2 uker før syklus 1 dag 1.
4. Deltakelse i en intervensjonell antikreftstudie (klinisk studie) innen 3 uker før syklus 1 dag 1
5. Større kirurgi innen fire uker før syklus 1 dag 1.
6. En historie med kongestiv hjertesvikt (CHF) av NYHA klasse ≥3, eller historie med hjerteinfarkt (MI) innen 3 måneder.
7. Deltakere med en historie med alvorlig obstruktiv lungesykdom, pulmonal hypertensjon, og/eller lungefibrose i behandlende leges mening
8. Historie med medisinsk signifikant rabdomyolyse i behandlende leges mening.
9. For deltakere med tidligere MEK-hemmere, enhver historie med eller pågående grad 4 toksisitet ansett som relatert til MEK-hemmer
10. Ukontrollert infeksjon som krever parenterale antibiotika, antivirale midler eller antimykotika innen en uke før første dose; deltakere med kontrollert infeksjon i behandlende leges mening eller på profylaktiske antibiotika er tillatt i studien.
11. Hepatitt B eller C infeksjon som indikert av detekterbar virusmengde. Kjent for å være HIV-seropositiv med detekterbar virusmengde. Deltakere med en ikke-detekterbar virusmengde er kvalifisert for studien.
12. Enhver underliggende tilstand som ville forstyrre absorpsjonen av et oralt medikament betydelig eller manglende evne til å ta orale medikamenter i behandlende leges mening
13. Deltakere med psykisk sykdom/sosiale situasjoner som ville begrense overholdelse av studie krav.
14. Deltakere med symptomatiske hjernelesjoner
15. Bevis på blødningsdiatese eller signifikant koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulering). Deltakere med kjent dyp venetrombose/lungeemboli som er under passende antikoaguleringsbehandling er kvalifisert
16. Historie med klinisk signifikant hemoptyse innen 1 måned før studieinnleggelse for enhver tumortype.
17. Nåværende, ikke-hele sår, sår eller beinbrudd
18. Kjent overfølsomhet for defactinib, avutometinib, everolimus, og/eller andre rapamycin-derivater.

19. Nåværende bruk av warfarin. Deltakere som blir behandlet med warfarin innen 7-14 dager før innleggelse for dyp venetrombose/lungeemboli kan være kvalifisert hvis deres warfarin-terapi kan konverteres til lavmolekylært heparin eller direkte orale antikoagulantia (DOACs). Deltakere som kan overføres bør ha INR sjekket etter 5 dager på lavmolekylært heparin eller et direkte oralt antikoagulantium (DOAC).

    Deltakere er kvalifisert hvis INR er ≤ 1,5 før første studiedose.

20. Nåværende bruk av medikamenter (med eller uten resept), kosttilskudd, urtemedisiner eller matvarer (Grapefrukt og grapefruktjuice, Seville appelsiner og stjernefrukt) med potensial for medikament-medikament interaksjoner med avutometinib og/eller defactinib innen 5 halveringstider (hvis kjent), eller hvis ikke kjent så 14 dager før første dose av studieintervensjon, inkludert:

    • Sterke CYP3A4-hemmere eller -indusere
    • Sterke CYP2C9-hemmere eller -indusere
    • Sterke P-glykoprotein (P-gp) hemmer eller indusere
    • Sterke brystkreftresistensprotein (BCRP) hemmer eller indusere

21. Spesifikke samtidige øyensykdommer:

    • Historie med glaukom, historie med retinal venetrombose (RVO), predisponerende faktorer for RVO, inkludert ukontrollert hypertensjon, ukontrollert diabetes
    • Historie med retinal patologi eller bevis på synlig retinal patologi som anses som en risikofaktor for RVO, intraokulært trykk > 21 mmHg målt ved tonometri, eller annen signifikant øyenpatologi, som anatomiske abnormaliteter som øker risikoen for RVO.
    • Aktiv eller kronisk, visuelt signifikant hornhinnesykdom, andre aktive øyentilstander som krever pågående terapi, eller klinisk signifikant hornhinnesykdom som forhindrer tilstrekkelig overvåking av medikament-indusert keratopati. Eksempler på visuelt signifikante hornhinnesykdommer inkluderer hornhinne degenerasjon, aktiv eller tilbakevendende keratitt, og andre former for alvorlige øyeoverflate inflammatoriske tilstander. Visuelt signifikante hornhinnesykdommer inkluderer IKKE tørre øyne, blefaritt, og ukompliserte hornhinne erosjoner.
22. Alvorlig hudlidelse i behandlende leges mening som har krevd systemisk terapi innen ett år etter første dose av studieintervensjon.