Fáze Ib studie avutometinibu, defactinibu a everolimu u karcinomu endometria s mutací RAS dráhy

Kritéria způsobilosti

1. Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený rekurentní RAS mutantní karcinom endometria. Aktivující mutace genů RAS dráhy zahrnují KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK1 a MEK2 aktivující mutace. Je povolena jakákoli histologie endometria, včetně endometroidního, čirých buněk, mesonephrického a serózního.
2. Účastníci musí mít předchozí léčbu inhibicí imunitních kontrolních bodů samostatně nebo v kombinaci.
3. Je povolen neomezený počet předchozích systémových terapií, včetně libovolného počtu předchozích terapií inhibitorem MEK.
4. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
5. Ochota a schopnost dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstupování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
6. ECOG výkonnostní status 0-1

7. Účinky avutometinibu a defaktinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí mít ženy v reprodukčním věku negativní těhotenský test z moči nebo séra do 72 hodin před zahájením studie a souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijního léku. (Viz Politika hodnocení těhotenství MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). To zahrnuje všechny ženské účastnice mezi nástupem menstruace (již od 8 let věku) a 55 lety, pokud účastnice nemá vylučující faktor, který může být jedním z následujících:

   • Postmenopauza (žádná menstruace po dobu ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců).
   • Anamnéza hysterektomie nebo bilaterální salpingooforektomie.
   • Ovariální selhání (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, které podstoupily celkovou pánevní radioterapii).
   • Anamnéza bilaterální tubární ligace nebo jiného chirurgického sterilizačního zákroku.

   Použití hormonálních antikoncepčních metod se pro tuto studii nedoporučuje. Schválené metody antikoncepce jsou následující: Tubární ligace nebo hysterektomie, subjekt/partner po vasektomii a kondomy plus spermicid. Zdržení se sexuální aktivity po celou dobu studie a období vylučování léku je přijatelná praxe; avšak periodická abstinence, rytmická metoda a přerušovaná soulož nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření na těhotenství během její nebo jejího partnera účasti v této studii, měla by okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

8. Účastníci musí mít měřitelné onemocnění podle definice RECIST v1.1
9. Věk ≥18 let.

10. Účastníci musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

    absolutní počet neutrofilů ≥1 000/mcL destičky ≥100 000/mcL celkový bilirubin ≤ 1,5× institucionální horní hranice normálu (ULN) AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3× institucionální ULN clearance kreatininu > 50 ml/min hemoglobin > 9 g/dL Pokud byla podána transfuze červených krvinek nebo erytropoézu stimulující látka, hemoglobin musí zůstat stabilní a ≥ 9 g/dL po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou studijní intervence.

11. Kreatin fosfokináza (CPK) ≤ 2,5 × ULN.

12. Adekvátní srdeční funkce s ejekční frakcí levé komory ≥ 50% podle echokardiografie (ECHO) nebo mnohonásobné gated akvizice (MUGA) skenu.

    • Interval QTc ≤ 460 ms pomocí Fredericiova QT korekčního vzorce (v základním stavu z EKG). POZNÁMKA: Účastníci s blokem pravého nebo levého raménka Tawarova mohou mít QTc > 460 ms.
    • Účastníci se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měli mít klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, účastníci by měli být třídy I nebo II a stadia A nebo B.
13. Pro kohortu rozšíření dávky: účastník musí být ochoten podstoupit bioptický výkon při screeningu a během léčby.

Vylučující kritéria

1. Účastníci, kteří jsou těhotní nebo kojí.
2. Účastníci se sarkomatózními komponentami svého karcinomu endometria, kromě karcinosarkomu.
3. Radioterapie, chemoterapie nebo imunoterapie nebo jakákoli jiná protinádorová terapie ≤2 týdny před cyklem 1 den 1.
4. Účast v intervenční protinádorové studii (klinická studie) do 3 týdnů před cyklem 1 den 1
5. Závažný chirurgický zákrok do čtyř týdnů před cyklem 1 den 1.
6. Anamnéza městnavého srdečního selhání (CHF) NYHA třídy ≥3 nebo anamnéza infarktu myokardu (MI) do 3 měsíců.
7. Účastníci s anamnézou těžké obstrukční plicní nemoci, plicní hypertenze a/nebo plicní fibrózy podle názoru ošetřujícího lékaře
8. Anamnéza medicínsky významné rabdomyolýzy podle názoru ošetřujícího lékaře.
9. Pro účastníky s předchozími inhibitory MEK jakákoli anamnéza nebo probíhající toxicita stupně 4 považovaná za související s inhibitorem MEK
10. Nekontrolovaná infekce vyžadující parenterální antibiotika, antivirotika nebo antimykotika do jednoho týdne před první dávkou; účastníci s kontrolovanou infekcí podle názoru ošetřujícího lékaře nebo na profylaktických antibiotikách jsou ve studii povoleni.
11. Infekce hepatitidou B nebo C indikovaná detekovatelnou virovou náloží. Známá séropozitivita na HIV s detekovatelnou virovou náloží. Účastníci s nedetekovatelnou virovou náloží jsou způsobilí pro studii.
12. Jakýkoli základní stav, který by významně narušil vstřebávání perorálního léku nebo neschopnost užívat perorální léky podle názoru ošetřujícího lékaře
13. Účastníci s psychiatrickým onemocněním/sociálními situacemi, které by omezily dodržování požadavků studie.
14. Účastníci se symptomatickými mozkovými lézemi
15. Příznaky krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace). Subjekty se známou hlubokou žilní trombózou/plicní embolií, které jsou pod vhodnou antikoagulační léčbou, jsou způsobilé
16. Anamnéza klinicky významného hemoptýzy do 1 měsíce před zařazením do studie pro jakýkoli typ nádoru.
17. Aktuální, nehojící se rána, vřed nebo zlomeniny kostí
18. Známá přecitlivělost na defaktinib, avutometinib, everolimus a/nebo jiné deriváty rapamycinu.

19. Aktuální užívání warfarinu. Účastníci, kteří jsou léčeni warfarinem do 7-14 dnů před zařazením pro hlubokou žilní trombózu/plicní embolii, mohou být způsobilí, pokud lze jejich warfarinovou terapii převést na nízkomolekulární heparin nebo přímé perorální antikoagulanty (DOAC). Účastníci, kteří mohou být převedeni, by měli mít INR zkontrolováno po 5 dnech na nízkomolekulárním heparinu nebo přímém perorálním antikoagulantu (DOAC).

    Účastníci jsou způsobilí, pokud je INR ≤ 1,5 před první studijní dávkou.

20. Aktuální užívání léků (s předpisem nebo bez), doplňků stravy, bylinných přípravků nebo potravin (grapefruit a grapefruitová šťáva, sevillské pomeranče a karambola) s potenciálem pro interakce lék-lék s avutometinibem a/nebo defaktinibem do 5 poločasů (pokud je znám), nebo pokud není znám, pak do 14 dnů před první dávkou studijní intervence, včetně:

    • Silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4
    • Silných inhibitorů nebo induktorů CYP2C9
    • Silných inhibitorů nebo induktorů P-glykoproteinu (P-gp)
    • Silných inhibitorů nebo induktorů proteinu rezistence na rakovinu prsu (BCRP)

21. Specifické současné oční poruchy:

    • Anamnéza glaukomu, anamnéza okluze retinální žíly (RVO), predisponující faktory pro RVO, včetně nekontrolované hypertenze, nekontrolovaného diabetu
    • Anamnéza retinální patologie nebo důkaz viditelné retinální patologie, která je považována za rizikový faktor pro RVO, nitrooční tlak > 21 mmHg měřený tonometrií, nebo jiná významná oční patologie, jako jsou anatomické abnormality, které zvyšují riziko RVO.
    • Aktivní nebo chronická, vizuálně významná onemocnění rohovky, jiná aktivní oční onemocnění vyžadující probíhající terapii, nebo klinicky významné onemocnění rohovky, které brání adekvátnímu monitorování keratopatie indukované léky. Příklady vizuálně významných onemocnění rohovky zahrnují degeneraci rohovky, aktivní nebo rekurentní keratitidu a další formy závažných zánětlivých stavů očního povrchu. Vizuálně významná onemocnění rohovky NEzahrnují suché oči, blefaritidu a nekomplikované eroze rohovky.
22. Těžké kožní onemocnění podle názoru ošetřujícího lékaře, které vyžadovalo systémovou terapii do jednoho roku od první dávky studijní intervence.