Phase-Ib-Studie zu Avutometinib, Defactinib und Everolimus bei Endometriumkarzinom mit RAS-Signalweg-Mutation

Einschlusskriterien

1. Teilnehmer müssen histologisch oder zytologisch bestätigten rezidivierenden RAS-mutierten Endometriumkarzinom haben. RAS-Pathway-Gen-aktivierende Mutationen umfassen KRAS-, NRAS-, HRAS-, BRAF-, MEK1- und MEK2-aktivierende Mutationen. Jede Endometriumhistologie ist erlaubt, einschließlich endometrioider, klarzelliger, mesonephrischer und seröser.
2. Teilnehmer müssen zuvor eine Immun-Checkpoint-Inhibition allein oder in Kombination erhalten haben.
3. Unbegrenzte vorherige systemische Therapien sind erlaubt, einschließlich beliebig vieler vorheriger MEK-Inhibitor-Therapien.
4. Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.
5. Bereitschaft und Fähigkeit, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich Behandlung, geplanter Besuche und Untersuchungen sowie Nachbeobachtung.
6. ECOG-Leistungsstatus 0-1

7. Die Auswirkungen von Avutometinib und Defactinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 72 Stunden vor Studienbeginn einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, vor Studieneintritt, während der Studienteilnahme und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments angemessene Verhütungsmethoden anzuwenden. (Siehe Schwangerschaftsbewertungsrichtlinie MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dies umfasst alle weiblichen Teilnehmerinnen zwischen Beginn der Menstruation (ab 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, die Teilnehmerin weist einen ausschließenden Faktor auf, der einer der folgenden sein kann:

   • Postmenopausal (keine Menstruation in ≥ 12 aufeinanderfolgenden Monaten).
   • Anamnese von Hysterektomie oder beidseitiger Salpingo-Oophorektomie.
   • Ovarialinsuffizienz (Follikel-stimulierendes Hormon und Östradiol im menopausalen Bereich, die eine Ganzbeckenbestrahlung erhalten haben).
   • Anamnese von beidseitiger Tubenligatur oder einem anderen chirurgischen Sterilisationsverfahren.

   Die Verwendung hormoneller Verhütungsmethoden wird für diese Studie nicht empfohlen. Genehmigte Methoden der Empfängnisverhütung sind: Tubenligatur oder Hysterektomie, Teilnehmer/Partner nach Vasektomie und Kondome plus Spermizid. Sexuelle Abstinenz für die gesamte Dauer der Studie und der Medikamentenauswaschphase ist eine akzeptable Praxis; jedoch sind periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Coitus-interruptus-Methode keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Sollte eine Frau während ihrer oder der Teilnahme ihres Partners an dieser Studie schwanger werden oder den Verdacht auf Schwangerschaft haben, muss sie ihren behandelnden Arzt umgehend informieren.

8. Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 aufweisen.
9. Alter ≥18 Jahre.

10. Teilnehmer müssen eine angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion wie folgt aufweisen:

    absolute Neutrophilenzahl ≥1.000/µl Thrombozyten ≥100.000/µl Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache institutionelle Obergrenze AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3-fache institutionelle Obergrenze Kreatinin-Clearance > 50 ml/min Hämoglobin > 9 g/dl Wenn eine Erythrozytentransfusion oder ein Erythropoese-stimulierendes Mittel verabreicht wurde, muss das Hämoglobin mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienintervention stabil und ≥ 9 g/dl bleiben.

11. Kreatinphosphokinase (CPK) ≤ 2,5-fache Obergrenze.

12. Angemessene Herzfunktion mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion ≥ 50 % mittels Echokardiographie (ECHO) oder Multigated-Acquisition(MUGA)-Scan.

    • QTc-Intervall ≤ 460 ms unter Verwendung der Fredericia-QT-Korrekturformel (basierend auf EKG bei Baseline). HINWEIS: Teilnehmer mit Rechtsschenkel- oder Linksschenkelblock dürfen einen QTc > 460 ms haben.
    • Teilnehmer mit bekannter Anamnese oder aktuellen Symptomen von Herzerkrankungen oder Anamnese von Behandlung mit kardiotoxischen Substanzen sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der New York Heart Association Functional Classification erhalten. Für die Teilnahme an dieser Studie sollten die Teilnehmer Klasse I oder II und Stadium A oder B sein.
13. Für die Dosis-Expansionskohorte: Der Teilnehmer muss bereit sein, sich bei Screening und unter Behandlung einer Biopsie zu unterziehen.

Ausschlusskriterien

1. Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen.
2. Teilnehmer mit Sarkomkomponenten ihres Endometriumkarzinoms, außer Karzinosarkom.
3. Strahlen-, Chemo- oder Immuntherapie oder jegliche andere Antikrebstherapie ≤2 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1.
4. Teilnahme an einer interventionellen Antikrebsstudie (klinische Studie) innerhalb von 3 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1.
5. Größere Operation innerhalb von vier Wochen vor Zyklus 1 Tag 1.
6. Anamnese von kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) der NYHA-Klasse ≥3 oder Anamnese von Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 3 Monaten.
7. Teilnehmer mit Anamnese schwerer obstruktiver Lungenerkrankung, pulmonaler Hypertonie und/oder Lungenfibrose nach Einschätzung des behandelnden Arztes.
8. Anamnese medizinisch signifikanter Rhabdomyolyse nach Einschätzung des behandelnden Arztes.
9. Für Teilnehmer mit vorherigen MEK-Inhibitoren, jegliche Anamnese von oder anhaltende Grad-4-Toxizität, die auf MEK-Inhibitor zurückgeführt wird.
10. Unkontrollierte Infektion, die innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis parenterale Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert; Teilnehmer mit kontrollierter Infektion nach Einschätzung des behandelnden Arztes oder unter prophylaktischen Antibiotika sind in der Studie erlaubt.
11. Hepatitis-B- oder -C-Infektion, angezeigt durch nachweisbare Viruslast. Bekannt HIV-seropositiv mit nachweisbarer Viruslast. Teilnehmer mit nicht nachweisbarer Viruslast sind für die Studie geeignet.
12. Jegliche zugrunde liegende Erkrankung, die die Absorption eines oralen Medikaments signifikant beeinträchtigen würde, oder Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, nach Einschätzung des behandelnden Arztes.
13. Teilnehmer mit psychiatrischer Erkrankung/sozialen Umständen, die die Compliance mit Studienanforderungen einschränken.
14. Teilnehmer mit symptomatischen Hirnläsionen.
15. Anzeichen einer Blutungsneigung oder signifikanten Koagulopathie (in Abwesenheit therapeutischer Antikoagulation). Probanden mit bekannter tiefer Venenthrombose/Lungenembolie, die unter angemessener Antikoagulation stehen, sind geeignet.
16. Anamnese klinisch signifikanter Hämoptysen innerhalb von 1 Monat vor Studieneinschluss für jeglichen Tumortyp.
17. Aktuelle, nicht heilende Wunde, Ulkus oder Knochenfrakturen.
18. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Defactinib, Avutometinib, Everolimus und/oder andere Rapamycin-Derivate.

19. Aktuelle Warfarin-Anwendung. Teilnehmer, die innerhalb von 7-14 Tagen vor Einschluss wegen tiefer Venenthrombose/Lungenembolie mit Warfarin behandelt werden, können geeignet sein, wenn ihre Warfarin-Therapie auf niedermolekulares Heparin oder direkte orale Antikoagulanzien (DOAKs) umgestellt werden kann. Teilnehmer, die umgestellt werden können, sollten INR nach 5 Tagen unter niedermolekularem Heparin oder einem direkten oralen Antikoagulans (DOAK) überprüfen lassen.

    Teilnehmer sind geeignet, wenn die INR vor der ersten Studienmedikation ≤ 1,5 ist.

20. Aktuelle Anwendung von Medikamenten (mit oder ohne Rezept), Nahrungsergänzungsmitteln, pflanzlichen Heilmitteln oder Lebensmitteln (Grapefruit und Grapefruitsaft, Bitterorangen und Sternfrucht) mit Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen mit Avutometinib und/oder Defactinib innerhalb von 5 Halbwertszeiten (falls bekannt), oder falls nicht bekannt, 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention, einschließlich:

    • Starke CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren
    • Starke CYP2C9-Inhibitoren oder -Induktoren
    • Starke P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren oder -Induktoren
    • Starke Breast-Cancer-Resistance-Protein (BCRP)-Inhibitoren oder -Induktoren

21. Spezifische gleichzeitige Augenerkrankungen:

    • Anamnese von Glaukom, Anamnese von retinaler Venenverschluss (RVO), prädisponierende Faktoren für RVO, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierter Diabetes
    • Anamnese von retinaler Pathologie oder Nachweis sichtbarer retinaler Pathologie, die als Risikofaktor für RVO gilt, intraokularer Druck > 21 mmHg gemessen durch Tonometrie, oder andere signifikante okuläre Pathologie, wie anatomische Anomalien, die das RVO-Risiko erhöhen.
    • Aktive oder chronische, visuell signifikante Hornhautstörungen, andere aktive Augenerkrankungen, die laufende Therapie erfordern, oder klinisch signifikante Hornhauterkrankung, die eine angemessene Überwachung von medikamenteninduzierter Keratopathie verhindert. Beispiele für visuell signifikante Hornhautstörungen umfassen Hornhautdegeneration, aktive oder rezidivierende Keratitis und andere Formen schwerer okulärer Oberflächenentzündungen. Visuell signifikante Hornhautstörungen schließen NICHT trockene Augen, Blepharitis und unkomplizierte Hornhauterosionen ein.
22. Schwere Hauterkrankung nach Einschätzung des behandelnden Arztes, die innerhalb eines Jahres vor der ersten Dosis der Studienintervention systemische Therapie erforderte.