Estudo de Fase Ib de Avutometinib, Defactinib e Everolimus em Cancro Endometrial com Mutação da Via RAS

Critérios de Elegibilidade

1. Os participantes devem ter cancro do endométrio recorrente com mutação RAS confirmada histológica ou citologicamente. As mutações ativadoras de genes da via RAS incluem mutações ativadoras de KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK1 e MEK2. É permitida qualquer histologia endometrial, incluindo endometrioide, células claras, mesonéfrica e serosa.
2. Os participantes devem ter recebido previamente tratamento com inibidor de checkpoint imunitário isoladamente ou em combinação.
3. É permitido um número ilimitado de terapias sistémicas prévias, incluindo qualquer número de terapias prévias com inibidores de MEK.
4. Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado escrito.
5. Disponibilidade e capacidade para cumprir o protocolo durante a duração do estudo, incluindo submeter-se ao tratamento e às visitas e exames agendados, incluindo seguimento.
6. Estado de desempenho ECOG de 0-1

7. Os efeitos da avutometinib e da defactinib no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial de engravidar devem ter um teste de gravidez na urina ou no soro negativo nas 72 horas anteriores ao início do estudo e concordar em utilizar contraceção adequada antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e durante 3 meses após a última dose do medicamento do estudo. (Consulte a Política de Avaliação da Gravidez Política Institucional do MD Anderson # CLN1114). Isto inclui todas as participantes do sexo feminino, entre o início da menstruação (a partir dos 8 anos de idade) e os 55 anos, a menos que a participante apresente um fator de exclusão aplicável, que pode ser um dos seguintes:

   • Pós-menopausa (sem menstruação durante 12 ou mais meses consecutivos).
   • Antecedentes de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.
   • Insuficiência ovárica (Hormona Folículo-Estimulante e Estradiol em níveis menopáusicos, que tenham recebido Radioterapia Pélvica Total).
   • Antecedentes de laqueação tubar bilateral ou outro procedimento de esterilização cirúrgica.

   O uso de métodos contracetivos hormonais não é recomendado para este estudo. Os métodos aprovados de contraceção são os seguintes: Laqueação tubar ou histerectomia, Participante/Parceiro pós-vasectomia, e preservativos mais espermicida. Não praticar atividade sexual durante a totalidade do ensaio e do período de eliminação do fármaco é uma prática aceitável; no entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método da retirada não são métodos aceitáveis de contraceção. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou o seu parceiro está a participar neste estudo, deve informar o seu médico assistente imediatamente.

8. Os participantes devem ter doença mensurável conforme definido pelo RECIST v1.1
9. Idade ≥18 anos.

10. Os participantes devem ter função orgânica e medular adequada, conforme definido abaixo:

    contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000/mcL plaquetas ≥100.000/mcL bilirrubina total ≤ 1,5x o limite superior normal (LSN) institucional AST (TGO)/ALT (TGP) ≤3x o LSN institucional depuração da creatinina > 50 ml/min hemoglobina > 9 g/dL Se tiver sido administrada uma transfusão de glóbulos vermelhos ou um agente estimulador da eritropoiese, a hemoglobina deve permanecer estável e ≥ 9 g/dL durante pelo menos 1 semana antes da primeira dose da intervenção do estudo.

11. Creatina fosfoquinase (CPK) ≤ 2,5 x LSN.

12. Função cardíaca adequada com fração de ejeção ventricular esquerda ≥ 50% por ecocardiografia (ECO) ou cintigrafia de aquisição múltipla (MUGA).

    • Intervalo QTc ≤ 460 ms utilizando a fórmula de correção de QT de Fredericia (na linha de base a partir de ECGs). NOTA: É permitido que participantes com bloqueio de ramo direito ou esquerdo tenham um QTc > 460ms.
    • Participantes com antecedentes conhecidos ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou antecedentes de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação clínica do risco da função cardíaca utilizando a Classificação Funcional da Associação de Cardiologia de Nova Iorque. Para serem elegíveis para este ensaio, os participantes devem ser de classe I ou II e estágio A ou B
13. Para a coorte de expansão de dose: o participante deve estar disposto a submeter-se ao procedimento de biópsia no rastreio e durante o tratamento.

Critérios de Exclusão

1. Participantes que estão grávidas ou a amamentar.
2. Participantes com componentes sarcomatosos no seu cancro do endométrio, exceto carcinossarcoma.
3. Radioterapia, quimioterapia, imunoterapia ou qualquer outra terapia anticancerígena ≤2 semanas antes do ciclo 1 dia 1.
4. Participação num estudo interventivo anticancerígeno (ensaio clínico) nas 3 semanas anteriores ao ciclo 1 dia 1
5. Cirurgia maior dentro de quatro semanas antes do ciclo 1 dia 1.
6. Antecedentes de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) de classe NYHA ≥3, ou antecedentes de enfarte do miocárdio (EM) dentro de 3 meses.
7. Participantes com antecedentes de doença pulmonar obstrutiva grave, hipertensão pulmonar e/ou fibrose pulmonar na opinião do médico assistente
8. Antecedentes de rabdomiólise clinicamente significativa na opinião do médico assistente.
9. Para participantes com inibidores de MEK prévios, qualquer antecedente ou toxicidade de Grau 4 em curso considerada relacionada com inibidor de MEK
10. Infeção não controlada que requeira antibióticos, antivirais ou antifúngicos parenterais dentro de uma semana antes da primeira dose; participantes com infeção controlada na opinião do médico assistente ou sob antibióticos profiláticos são permitidos no estudo.
11. Infeção por hepatite B ou C, indicada por carga viral detetável. Seropositividade conhecida para VIH com carga viral detetável. Participantes com carga viral indetetável são elegíveis para o ensaio.
12. Qualquer condição subjacente que interfira significativamente com a absorção de um medicamento oral ou incapacidade de tomar medicamentos orais na opinião do médico assistente
13. Participantes com doença psiquiátrica/situações sociais que limitem a adesão aos requisitos do estudo.
14. Participantes com lesões cerebrais sintomáticas
15. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica). Sujeitos com trombose venosa profunda/embolia pulmonar conhecida que estejam sob tratamento anticoagulante adequado são elegíveis
16. Antecedentes de hemoptises clinicamente significativas dentro de 1 mês antes da inscrição no estudo para qualquer tipo de tumor.
17. Ferida, úlcera ou fraturas ósseas atuais e não cicatrizadas
18. Hipersensibilidade conhecida à defactinib, avutometinib, everolimus e/ou outros derivados da rapamicina.

19. Uso atual de varfarina. Participantes que estão a ser tratados com varfarina dentro de 7-14 dias antes da inscrição para trombose venosa profunda/embolia pulmonar podem ser elegíveis se a sua terapia com varfarina puder ser convertida em heparina de baixo peso molecular ou anticoagulantes orais diretos (DOACs). Participantes que possam ser convertidos devem ter o INR verificado após 5 dias em heparina de baixo peso molecular ou um anticoagulante oral direto (DOAC).

    Os participantes são elegíveis se o INR for ≤ 1,5 antes da primeira dose do estudo.

20. Uso atual de medicamentos (com ou sem receita), suplementos, remédios à base de plantas ou alimentos (Toranja e sumo de toranja, laranjas de Seville e carambola) com potencial para interações fármaco-fármaco com avutometinib e/ou defactinib dentro de 5 meias-vidas (se conhecidas), ou se não conhecidas, então 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo, incluindo:

    • Inibidores ou indutores fortes do CYP3A4
    • Inibidores ou indutores fortes do CYP2C9
    • Inibidores ou indutores fortes da P-glicoproteína (P-gp)
    • Inibidores ou indutores fortes da proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP)

21. Distúrbios oculares concorrentes específicos:

    • Antecedentes de glaucoma, antecedentes de oclusão da veia retiniana (OVR), fatores predisponentes para OVR, incluindo hipertensão não controlada, diabetes não controlada
    • Antecedentes de patologia retiniana ou evidência de patologia retiniana visível que seja considerada um fator de risco para OVR, pressão intraocular > 21 mmHg medida por tonometria, ou outra patologia ocular significativa, como anomalias anatómicas que aumentem o risco de OVR.
    • Distúrbios corneanos ativos ou crónicos, visualmente significativos, outras condições oculares ativas que requeiram terapia contínua, ou doença corneal clinicamente significativa que impeça a monitorização adequada da ceratopatia induzida por fármacos. Exemplos de distúrbios corneanos visualmente significativos incluem degeneração corneal, ceratite ativa ou recorrente e outras formas de condições inflamatórias graves da superfície ocular. Distúrbios corneanos visualmente significativos NÃO incluem olhos secos, blefarite e erosões corneanas não complicadas.
22. Distúrbio cutâneo grave na opinião do médico assistente que tenha exigido terapia sistémica dentro de um ano após a primeira dose da intervenção do estudo.