Avutometinib、Defactinib和Everolimus在RAS通路突变子宫内膜癌中的Ib期研究

入选标准

1. 参与者必须经组织学或细胞学证实为复发性RAS突变子宫内膜癌。 RAS通路基因激活突变包括KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、MEK1和MEK2激活突变。 允许任何子宫内膜组织学类型，包括子宫内膜样、透明细胞、中肾管和浆液性。
2. 参与者必须曾接受过免疫检查点抑制剂单药或联合治疗。
3. 允许既往接受过不限次数的全身治疗，包括任何次数的既往MEK抑制剂治疗。
4. 有能力理解并愿意签署书面知情同意书。
5. 愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗、预定访视和检查（包括随访）。
6. ECOG体能状态评分为0-1分

7. avutometinib和defactinib对发育中人类胎儿的影响尚不清楚。 因此，有生育潜力的女性必须在研究开始前72小时内尿液或血清妊娠试验呈阴性，并同意在研究入组前、参与研究期间以及末次研究给药后3个月内采取充分避孕措施。 （参考妊娠评估政策MD Anderson机构政策# CLN1114）。 这包括所有女性参与者，从月经初潮（最早8岁）至55岁，除非参与者存在以下任一适用的排除因素：

   • 绝经后（连续≥12个月无月经）。
   • 有子宫切除术或双侧输卵管卵巢切除术史。
   • 卵巢功能衰竭（促卵泡激素和雌二醇处于绝经期范围，且曾接受全盆腔放疗）。
   • 有双侧输卵管结扎或其他手术绝育史。

   本研究不建议使用激素避孕方法。 批准的避孕方法如下：输卵管结扎或子宫切除术、受试者/伴侣输精管切除术后、避孕套加杀精剂。 在整个试验期间和药物洗脱期内不进行性活动是可接受的做法；然而，周期性禁欲、安全期法和体外射精法不是可接受的避孕方法。 如果女性在本人或其伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑怀孕，应立即告知其主治医生。

8. 参与者必须具有根据RECIST v1.1定义的可测量病灶。
9. 年龄≥18岁。

10. 参与者必须具有如下定义的足够器官和骨髓功能：

    绝对中性粒细胞计数≥1,000/微升 血小板≥100,000/微升 总胆红素≤1.5倍机构正常值上限 AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3倍机构正常值上限 肌酐清除率>50毫升/分钟 血红蛋白>9克/分升 如果已输注红细胞或使用促红细胞生成药物，血红蛋白必须在首次研究干预给药前至少1周保持稳定且≥9克/分升。

11. 肌酸磷酸激酶（CPK）≤2.5倍正常值上限。

12. 通过超声心动图（ECHO）或多门控采集（MUGA）扫描显示左心室射血分数≥50%，心脏功能充足。

    • 使用Fridericia公式校正的QT间期（QTc）≤460毫秒（基线心电图）。 注：允许存在右束支或左束支传导阻滞的参与者QTc>460毫秒。
    • 已知有心脏病史或当前有心脏病症状，或有心脏毒性药物治疗史的参与者，应使用纽约心脏病协会功能分级进行心脏功能临床风险评估。 要符合本试验资格，参与者应为I级或II级，A期或B期。
13. 对于剂量扩展队列：参与者必须愿意在筛选时和治疗期间接受活检程序。

排除标准

1. 怀孕或哺乳期参与者。
2. 子宫内膜癌含有肉瘤成分的参与者，癌肉瘤除外。
3. 在第1周期第1天前≤2周内接受过放疗、化疗、免疫治疗或任何其他抗癌治疗。
4. 在第1周期第1天前3周内参与过介入性抗癌研究（临床试验）。
5. 第1周期第1天前4周内接受过大手术。
6. 有纽约心脏病协会（NYHA）分级≥3级的充血性心力衰竭（CHF）史，或3个月内有心肌梗死（MI）史。
7. 根据主治医生的意见，有严重阻塞性肺病、肺动脉高压和/或肺纤维化病史的参与者。
8. 根据主治医生的意见，有医学上显著的横纹肌溶解病史的参与者。
9. 对于既往使用过MEK抑制剂的参与者，有任何与MEK抑制剂相关的4级毒性史或持续存在的4级毒性。
10. 首次给药前一周内需要肠外抗生素、抗病毒药或抗真菌药治疗的未控制感染；根据主治医生的意见，感染已控制或正在使用预防性抗生素的参与者允许入组。
11. 乙型肝炎或丙型肝炎感染，表现为可检测的病毒载量。 已知HIV血清阳性且病毒载量可检测。 病毒载量不可检测的参与者有资格参加试验。
12. 根据主治医生的意见，存在任何会显著干扰口服药物吸收的基础疾病或无法口服药物。
13. 存在精神疾病/社会状况会限制其遵守研究要求的参与者。
14. 存在症状性脑部病灶的参与者。
15. 有出血素质或显著凝血功能障碍证据（未进行抗凝治疗的情况下）。 已知深静脉血栓/肺栓塞且正在接受适当抗凝治疗的受试者有资格入组。
16. 入组前1个月内，任何肿瘤类型有临床显著咯血史。
17. 当前存在未愈合的伤口、溃疡或骨折。
18. 已知对defactinib、avutometinib、everolimus和/或其他雷帕霉素衍生物过敏。

19. 当前正在使用华法林。 入组前7-14天内因深静脉血栓/肺栓塞正在接受华法林治疗的参与者，如果其华法林治疗可以转换为低分子量肝素或直接口服抗凝药（DOACs），则可能有资格。 能够转换的参与者在使用低分子量肝素或直接口服抗凝药（DOACs）5天后应检查INR。

    如果首次研究给药前INR≤1.5，参与者有资格入组。

20. 当前使用可能与avutometinib和/或defactinib发生潜在药物相互作用的药物（处方或非处方）、补充剂、草药或食物（葡萄柚和葡萄柚汁、塞维利亚橙和杨桃），使用时间在已知的5个半衰期内，或如果未知则在首次研究干预给药前14天内，包括：

    • 强效CYP3A4抑制剂或诱导剂
    • 强效CYP2C9抑制剂或诱导剂
    • 强效P-糖蛋白（P-gp）抑制剂或诱导剂
    • 强效乳腺癌耐药蛋白（BCRP）抑制剂或诱导剂

21. 特定并发眼部疾病：

    • 有青光眼史、视网膜静脉阻塞（RVO）史、RVO的易感因素，包括未控制的高血压、未控制的糖尿病。
    • 有视网膜病变史或有可见的视网膜病变证据，且被认为是RVO的风险因素；眼压计测量眼压>21 mmHg；或其他显著的眼部病变，例如会增加RVO风险的解剖结构异常。
    • 活动性或慢性、有视觉意义的角膜疾病，其他需要持续治疗的活动性眼部疾病，或妨碍充分监测药物诱导角膜病变的临床显著角膜疾病。 有视觉意义的角膜疾病示例包括角膜变性、活动性或复发性角膜炎以及其他形式的严重眼表炎症性疾病。 有视觉意义的角膜疾病不包括干眼症、睑缘炎和无并发症的角膜糜烂。
22. 根据主治医生的意见，存在严重的皮肤疾病，且在首次研究干预给药前一年内需要全身治疗。