Studio di Fase Ib su Avutometinib, Defactinib ed Everolimus nel Carcinoma Endometriale con Mutazione del Pathway RAS

Criteri di eleggibilità

1. I partecipanti devono avere un carcinoma endometriale recidivante con mutazione RAS confermata istologicamente o citologicamente. Le mutazioni attivanti dei geni della via RAS includono mutazioni attivanti di KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK1 e MEK2. È consentita qualsiasi istologia endometriale, inclusa endometrioide, a cellule chiare, mesonefrico e sieroso.
2. I partecipanti devono aver ricevuto un precedente trattamento con inibitori del checkpoint immunitario da solo o in combinazione.
3. È consentito un numero illimitato di precedenti terapie sistemiche, incluso qualsiasi numero di precedenti terapie con inibitori di MEK.
4. Capacità di comprendere e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
5. Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, incluso sottoporsi al trattamento e alle visite e agli esami programmati, compreso il follow-up.
6. Stato di performance ECOG 0-1

7. Gli effetti di avutometinib e defactinib sul feto umano in sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo, le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza urinario o sierologico negativo entro 72 ore dall'inizio dello studio e accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dell'ingresso nello studio, per tutta la durata della partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. (Fare riferimento alla Politica di Valutazione della Gravidanza MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Questo include tutte le partecipanti di sesso femminile, tra l'inizio delle mestruazioni (già a 8 anni di età) e i 55 anni, a meno che la partecipante non presenti un fattore escludente applicabile, che può essere uno dei seguenti:

   • Postmenopausa (nessuna mestruazione per ≥ 12 mesi consecutivi).
   • Storia di isterectomia o salpingo-ooforectomia bilaterale.
   • Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo in range menopausale, che hanno ricevuto radioterapia pelvica totale).
   • Storia di legatura delle tube bilaterale o altro intervento chirurgico di sterilizzazione.

   Per questo studio non è raccomandato l'uso di metodi contraccettivi ormonali. I metodi di controllo delle nascite approvati sono i seguenti: legatura delle tube o isterectomia, partecipante/partner post vasectomia, e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuale per l'intera durata della sperimentazione e del periodo di washout del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo del coito interrotto non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante.

8. I partecipanti devono avere una malattia misurabile come definito da RECIST v1.1
9. Età ≥18 anni.

10. I partecipanti devono avere una funzione d'organo e midollare adeguata come definito di seguito:

    conteggio assoluto dei neutrofili ≥1.000/mcL piastrine ≥100.000/mcL bilirubina totale ≤ 1,5x ULN istituzionale AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3× ULN istituzionale clearance della creatinina > 50 ml/min emoglobina > 9 g/dL Se è stata somministrata una trasfusione di globuli rossi o un agente stimolante l'eritropoiesi, l'emoglobina deve rimanere stabile e ≥ 9 g/dL per almeno 1 settimana prima della prima dose dell'intervento in studio.

11. Creatin-fosfochinasi (CPK) ≤ 2,5 x ULN.

12. Funzione cardiaca adeguata con frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50% mediante ecocardiografia (ECHO) o scansione di acquisizione multi-gated (MUGA).

    • Intervallo QTc ≤ 460 ms utilizzando la formula di correzione QT di Fredericia (al basale dagli ECG). NOTA: Ai partecipanti con blocco di branca destro o sinistro è consentito avere un QTc > 460 ms.
    • I partecipanti con storia nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, dovrebbero avere una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la Classificazione Funzionale della New York Heart Association. Per essere eleggibili per questa sperimentazione, i partecipanti dovrebbero essere di classe I o II e stadio A o B.
13. Per la coorte di espansione della dose: il partecipante deve essere disposto a sottoporsi a procedura di biopsia allo screening e durante il trattamento.

Criteri di esclusione

1. Partecipanti in gravidanza o allattamento.
2. Partecipanti con componenti sarcomatose del loro carcinoma endometriale, eccetto carcinosarcoma.
3. Radioterapia, chemioterapia, immunoterapia o qualsiasi altra terapia antitumorale ≤2 settimane prima del ciclo 1 giorno 1.
4. Partecipazione a uno studio interventistico antitumorale (sperimentazione clinica) entro 3 settimane prima del ciclo 1 giorno 1.
5. Chirurgia maggiore entro quattro settimane prima del ciclo 1 giorno 1.
6. Una storia di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di classe NYHA ≥3, o storia di infarto miocardico (MI) entro 3 mesi.
7. Partecipanti con una storia di malattia polmonare ostruttiva grave, ipertensione polmonare e/o fibrosi polmonare secondo l'opinione del medico curante.
8. Storia di rabdomiolisi clinicamente significativa secondo l'opinione del medico curante.
9. Per i partecipanti con precedenti inibitori di MEK, qualsiasi storia di tossicità di Grado 4 in corso o passata ritenuta correlata all'inibitore di MEK.
10. Infezione non controllata che richiede antibiotici, antivirali o antifungini per via parenterale entro una settimana prima della prima dose; sono consentiti nello studio partecipanti con infezione controllata secondo l'opinione del medico curante o in profilassi antibiotica.
11. Infezione da epatite B o C indicata da carica virale rilevabile. Nota sieropositività per HIV con carica virale rilevabile. I partecipanti con carica virale non rilevabile sono eleggibili per la sperimentazione.
12. Qualsiasi condizione sottostante che interferirebbe significativamente con l'assorbimento di un farmaco orale o incapacità di assumere farmaci per via orale secondo l'opinione del medico curante.
13. Partecipanti con malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero l'aderenza ai requisiti dello studio.
14. Partecipanti con lesioni cerebrali sintomatiche.
15. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di anticoagulazione terapeutica). I soggetti con trombosi venosa profonda/embolia polmonare nota che sono sotto appropriato trattamento anticoagulante sono eleggibili.
16. Storia di emottisi clinicamente significativa entro 1 mese prima dell'arruolamento nello studio per qualsiasi tipo di tumore.
17. Ferita, ulcera o fratture ossee attuali, non guarite.
18. Ipersensibilità nota a defactinib, avutometinib, everolimus e/o altri derivati della rapamicina.

19. Uso attuale di warfarin. I partecipanti che sono stati trattati con warfarin entro 7-14 giorni prima dell'arruolamento per trombosi venosa profonda/embolia polmonare possono essere eleggibili se la loro terapia con warfarin può essere convertita in eparina a basso peso molecolare o anticoagulanti orali diretti (DOAC). I partecipanti che possono essere convertiti dovrebbero avere INR controllato dopo 5 giorni di eparina a basso peso molecolare o anticoagulante orale diretto (DOAC).

    I partecipanti sono eleggibili se l'INR è ≤ 1,5 prima della prima dose dello studio.

20. Uso attuale di farmaci (con o senza prescrizione), integratori, rimedi erboristici o alimenti (pompelmo e succo di pompelmo, arance amare e carambola) con potenziale per interazioni farmaco-farmaco con avutometinib e/o defactinib entro 5 emivite (se nota), o se non nota entro 14 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio, inclusi:

    • Inibitori o induttori forti di CYP3A4
    • Inibitori o induttori forti di CYP2C9
    • Inibitori o induttori forti della P-glicoproteina (P-gp)
    • Inibitori o induttori forti della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP)

21. Specifici disturbi oculari concomitanti:

    • Storia di glaucoma, storia di occlusione della vena retinica (RVO), fattori predisponenti per RVO, inclusi ipertensione non controllata, diabete non controllato.
    • Storia di patologia retinica o evidenza di patologia retinica visibile che è considerata un fattore di rischio per RVO, pressione intraoculare > 21 mmHg misurata con tonometria, o altra patologia oculare significativa, come anomalie anatomiche che aumentano il rischio di RVO.
    • Disturbi corneali attivi o cronici, visivamente significativi, altre condizioni oculari attive che richiedono terapia continua o malattia corneale clinicamente significativa che impedisce un adeguato monitoraggio della cheratopatia indotta da farmaci. Esempi di disturbi corneali visivamente significativi includono degenerazione corneale, cheratite attiva o ricorrente e altre forme di condizioni infiammatorie gravi della superficie oculare. I disturbi corneali visivamente significativi NON includono occhi secchi, blefarite ed erosioni corneali non complicate.
22. Grave disturbo cutaneo secondo l'opinione del medico curante che ha richiesto terapia sistemica entro un anno dalla prima dose dell'intervento in studio.