Tutkimus vaiheessa Ib avutometiniibistä, defaktiniibistä ja everolimuksista RAS-reitin mutanteissa kohdun endometriumin syövissä

Kelpoisuuskriteerit

1. Osallistujien on oltava histologisesti tai sytologisesti varmennettu uusiutunut RAS-mutaatioinen kohdunkaulan syöpä. RAS-signaalireitin geenien aktivoivat mutaatiot sisältävät KRAS-, NRAS-, HRAS-, BRAF-, MEK1- ja MEK2-geenien aktivoivat mutaatiot. Kaikki kohdunkaulan histologiat ovat sallittuja, mukaan lukien endometrioidinen, kirkassolukkoinen, mesonefriseninen ja seroosi.
2. Osallistujien on saatava aiempaa immuunipistetarkastusestohoitoa yksin tai yhdistelmänä.
3. Rajoittamaton määrä aiempaa systemaattista hoitoa on sallittu, mukaan lukien mikä tahansa määrä aiempaa MEK-inhibiittorihoidosta on sallittu.
4. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoon perustuva suostumusasiakirja.
5. Halukas ja kykenevä noudattamaan tutkimuksen keston ajan tutkimusprotokollaa, mukaan lukien hoidon ja suunniteltujen käyntien sekä tutkimusten, mukaan lukien seurannan, läpikäynti.
6. ECOG suorituskykytila 0-1

7. Avutometiniibin ja defaktiniibin vaikutukset kehittyvään ihmisen sikiöön ovat tuntemattomia. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten on oltava negatiivinen virtsa- tai seerumin raskaudentesti 72 tunnin kuluessa tutkimuksen aloittamisesta ja suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimuksen keston ajan ja 3 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. (Katso Raskausarviointikäytäntö MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Tämä koskee kaikkia naispuolisia osallistujia, kuukautisten alkamisesta (niin aikaisin kuin 8-vuotiaana) 55 vuoden ikään, ellei osallistujalla ole sovellettavaa poissulkemisperustetta, joka voi olla yksi seuraavista:

   • Vaihdevuodet (ei kuukautisia 12 peräkkäisen kuukauden ajan tai pidempään).
   • Historia hysterektomiasta tai kaksipuolisesta salpingo-ooforektomiasta.
   • Munasarjojen vajaatoiminta (Follikkelia stimuloiva hormoni ja estradiol vaihdevuosien alueella, jotka ovat saaneet kokovarvasäteilyhoitoa).
   • Historia kaksipuolisesta munatorven sitomisesta tai toisesta kirurgisesta sterilointimenettelystä.

   Hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttöä ei suositella tässä tutkimuksessa. Hyväksytyt ehkäisymenetelmät ovat seuraavat: Munatorven sitominen tai hysterektomia, osallistujan/kumppanin vasektomian jälkeen, ja kondomit plus spermatisidi. Seksuaalisen aktiivisuuden välttäminen koko tutkimuksen ja lääkeaineiden peseytymisjakson ajan on hyväksyttävä käytäntö; kuitenkin määräajoin pidättyminen, rytmimenetelmä ja keskeytysmenetelmä eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen tulee ilmoittaa siitä välittömästi hoitavalle lääkärilleen.

8. Osallistujilla on oltava mitattava sairaus RECIST v1.1:n määrittelemänä.
9. Ikä ≥18 vuotta.

10. Osallistujilla on oltava riittävä elin- ja luuytimen toiminta alla määriteltynä:

    absoluuttinen neutrofiilimäärä ≥1,000/mcL verihiutaleet ≥100,000/mcL kokonaisbilirubiini ≤ 1,5x laitoksen yläraja AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3x laitoksen yläraja kreatiniinipuhdistus > 50 ml/min hemoglobiini > 9 g/dL Jos punasolusiirtoa tai erytropoiesiä stimuloivaa ainetta on annettu, hemoglobiinin on pysyttävä vakaana ja ≥ 9 g/dL vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimusintervention annosta.

11. Kreatiinifosfokinaasi (CPK) ≤ 2,5 x yläraja.

12. Riittävä sydämen toiminta vasemman kammion poiskulutusosuudella ≥ 50% ekoardiografialla (ECHO) tai moniporttihankinnalla (MUGA).

    • QTc-väli ≤ 460 ms käyttäen Frederician QT-korjauskaavaa (perustasolta EKG:stä). HUOM: Osallistujilla, joilla on oikea tai vasen kantalohkon haara, voi olla QTc > 460 ms.
    • Osallistujilla, joilla on tunnettu historia tai nykyisiä sydäntautioireita, tai historia sydäntoksisille aineille hoidosta, tulisi olla sydämen toiminnan kliininen riskinarviointi käyttäen New York Heart Association Functional Classification -luokitusta. Ollakseen kelvollinen tähän tutkimukseen, osallistujien tulisi olla luokka I tai II ja vaihe A tai B.
13. Annoksen laajennuskohortille: osallistujan on oltava halukas läpikäymään biopsiamenettely seulonnassa ja hoidon aikana.

Poissulkemiskriteerit

1. Osallistujat, jotka ovat raskaana tai imettävät.
2. Osallistujat, joiden kohdunkaulan syöpään liittyy sarkoomaosia, lukuun ottamatta karsinosarcoomaa.
3. Säteily-, kemoterapia- tai immunoterapiahoito tai mikä tahansa muu syöpähoito ≤2 viikkoa ennen jaksoa 1 päivää 1.
4. Osallistuminen interventiiviseen syöpätutkimukseen (kliininen koe) 3 viikon sisällä ennen jaksoa 1 päivää 1.
5. Suuri leikkaus neljän viikon sisällä ennen jaksoa 1 päivää 1.
6. Historia NYHA-luokan ≥3 kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta (CHF), tai historia sydäninfarktista (MI) 3 kuukauden sisällä.
7. Osallistujat, joilla on historia vakavasta obstruktiivisesta keuhkosairaudesta, keuhkovaltimoiden korkeasta paineesta ja/tai keuhkofibroosista hoitavan lääkärin mielestä.
8. Historia lääketieteellisesti merkittävästä rabdomyolyysistä hoitavan lääkärin mielestä.
9. Osallistujille, joilla on aiempaa MEK-inhibiittorihoidosta, mikä tahansa historia tai jatkuva asteikon 4 myrkyllisyys, joka katsotaan MEK-inhibiittoriin liittyväksi.
10. Hallitsematon infektio, joka vaatii parenteraalisia antibiootteja, antiviraaleja tai sienilääkkeitä viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta; osallistujat, joilla on hallittu infektio hoitavan lääkärin mielestä tai jotka käyttävät profylaktisia antibiootteja, ovat sallittuja tutkimuksessa.
11. Hepatitti B tai C -infektio, jota osoittaa havaittava viruskuorma. Tunnettu HIV-seropositiiviseksi havaittavalla viruskuormalla. Osallistujat, joilla on havaitsematon viruskuorma, ovat kelvollisia tutkimukseen.
12. Mikä tahansa taustalla oleva tila, joka merkittävästi häiritsisi suun kautta otettavan lääkkeen imeytymistä tai kyvyttömyys ottaa suun kautta lääkkeitä hoitavan lääkärin mielestä.
13. Osallistujat, joilla on mielenterveysongelmia/sosiaalisia tilanteita, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
14. Osallistujat, joilla on oireilevia aivomuutoksia.
15. Näyttöä verenvuototaipumuksesta tai merkittävästä koagulopatiasta (terapeuttisen antikoagulaation puuttuessa). Osallistujat, joilla on tunnettu syvä laskimotromboosi/keuhkoembolia ja jotka ovat sopivassa antikoagulaatiohoidossa, ovat kelvollisia.
16. Historia kliinisesti merkittävästä hemoptyysista 1 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista minkä tahansa kasvaintyypin kohdalla.
17. Nykyinen, parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma.
18. Tunnettu yliherkkyys defaktiniibille, avutometiniibille, everolimuksille ja/tai muille rapamyysin johdannaisille.

19. Nykyinen varfariinin käyttö. Osallistujat, joita hoidetaan varfariinilla 7-14 päivän sisällä ennen osallistumista syvän laskimotromboosin/keuhkoembolian vuoksi, voivat olla kelvollisia, jos heidän varfariinihoidon voi muuttaa matalan molekyylipainon hepariiniksi tai suoriksi suun antikoagulantteiksi (DOAC). Osallistujat, jotka voidaan siirtää, tulisi tarkistaa INR 5 päivän jälkeen matalan molekyylipainon hepariinilla tai suoralla suun antikoagulantilla (DOAC).

    Osallistujat ovat kelvollisia, jos INR on ≤ 1,5 ennen ensimmäistä tutkimusannosta.

20. Nykyinen lääkkeiden (reseptillä tai ilman), lisäravinteiden, yrttivalmisteiden tai ruokien (greippi ja greippimehu, Sevillan appelsiinit ja tähtiananas) käyttö, joilla on mahdollisuus lääke-lääke-vuorovaikutuksiin avutometiniibin ja/tai defaktiniibin kanssa 5 puoliintumisajan sisällä (jos tunnettu), tai jos ei tunnettu, 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusintervention annosta, mukaan lukien:

    • Vahvat CYP3A4-inhibiittorit tai indusoijat
    • Vahvat CYP2C9-inhibiittorit tai indusoijat
    • Vahvat P-glykoproteiini (P-gp) -inhibiittorit tai indusoijat
    • Vahvat rintasyöpäresistanssiproteiini (BCRP) -inhibiittorit tai indusoijat

21. Erityiset samanaikaiset silmäsairaudet:

    • Historia glaukoomasta, historia verisuonen tukoksesta (RVO), RVO:lle altistavat tekijät, mukaan lukien hallitsematon verenpaine, hallitsematon diabetes
    • Historia verkkokalvopatologiasta tai näyttöä näkyvästä verkkokalvopatologiasta, jota pidetään riskitekijänä RVO:lle, sisäpainepaine > 21 mmHg tonometrialla mitattuna, tai muu merkittävä silmäpatologia, kuten anatomiset poikkeavuudet, jotka lisäävät RVO:n riskiä.
    • Aktiivinen tai krooninen, näköä häiritsevä sarveissairaus, muut aktiiviset silmäolosuhteet, jotka vaativat jatkuvaa hoitoa, tai kliinisesti merkittävä sarveissairaus, joka estää riittävän seurannan lääkkeestä aiheutuvasta keratopatiasta. Esimerkkejä näköä häiritsevistä sarveissairauksista ovat sarveisen rappeuma, aktiivinen tai uusiutuva keratiitti ja muut vakavien silmäpinnan tulehdustilojen muodot. Näköä häiritsevät sarveissairaudet eivät SISÄLLÄ kuivia silmiä, blefariittia ja monimutkaisia sarveisen eroosioita.
22. Vakava ihosairaus hoitavan lääkärin mielestä, joka on vaatinut systemaattista hoitoa vuoden sisällä ensimmäisen tutkimusintervention annoksen jälkeen.