Badanie fazy Ib dotyczące stosowania avutometinibu, defactinibu i ewerolimusu w raku endometrium z mutacją szlaku RAS

Kryteria kwalifikacji

1. Uczestnicy muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzone nawrotowe raka endometrium z mutacją RAS. Aktywujące mutacje genów szlaku RAS obejmują mutacje aktywujące KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK1 i MEK2. Dopuszczalna jest każda histologia endometrium, w tym endometrioidalna, jasnokomórkowa, mezonerczowa i surowicza.
2. Uczestnicy musieli wcześniej otrzymać leczenie samodzielnym inhibitorem punktu kontrolnego immunologicznego lub w skojarzeniu.
3. Dopuszczalna jest nieograniczona liczba wcześniejszych terapii systemowych, w tym dowolna liczba wcześniejszych terapii inhibitorami MEK.
4. Zdolność do zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.
5. Gotowość i zdolność do przestrzegania protokołu przez czas trwania badania, w tym poddawania się leczeniu oraz zaplanowanym wizytom i badaniom, w tym obserwacji.
6. Stan sprawności ECOG 0-1.

7. Wpływ awutometynibu i defaktynibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny test ciążowy z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem badania oraz wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed rozpoczęciem badania, przez czas trwania udziału w badaniu oraz przez 3 miesiące po ostatniej dawce leku badawczego. (Patrz: Polityka oceny ciąży MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dotyczy to wszystkich uczestniczek płci żeńskiej, od wystąpienia miesiączki (nawet od 8. roku życia) do 55. roku życia, chyba że uczestniczka ma stosowny czynnik wykluczający, którym może być jeden z poniższych:

   • Okres pomenopauzalny (brak miesiączki przez ≥12 kolejnych miesięcy).
   • Wywiad histerektomii lub obustronnej salpingo-ooforektomii.
   • Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w zakresie menopauzalnym, u kobiet, które otrzymały radioterapię całej miednicy).
   • Wywiad podwiązania jajowodów lub innego zabiegu sterylizacji chirurgicznej.

   Stosowanie hormonalnych metod antykoncepcji nie jest zalecane w tym badaniu. Zatwierdzone metody kontroli urodzeń są następujące: podwiązanie jajowodów lub histerektomia, wazektomia u uczestnika/partnera oraz prezerwatywy plus środek plemnikobójczy. Powstrzymywanie się od aktywności seksualnej przez cały czas trwania badania i okres wypłukiwania leku jest dopuszczalną praktyką; jednak okresowa wstrzemięźliwość, metoda rytmu i metoda przerywanego stosunku nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna niezwłocznie poinformować swojego lekarza prowadzącego.

8. Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z definicją RECIST v1.1.
9. Wiek ≥18 lat.

10. Uczestnicy muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku kostnego, zgodnie z poniższymi definicjami:

    bezwzględna liczba neutrofilów ≥1000/mcL, płytki krwi ≥100 000/mcL, całkowita bilirubina ≤ 1,5x górna granica normy (GGN) instytucji, AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3x GGN instytucji, klirens kreatyniny > 50 ml/min, hemoglobina > 9 g/dL. Jeśli podano transfuzję krwinek czerwonych lub środek stymulujący erytropoezę, hemoglobina musi pozostawać stabilna i ≥ 9 g/dL przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką interwencji badawczej.

11. Kinaza fosfokreatynowa (CPK) ≤ 2,5 x GGN.

12. Odpowiednia czynność serca z frakcją wyrzutową lewej komory ≥ 50% w badaniu echokardiograficznym (ECHO) lub skanie wielobramkowym (MUGA).

    • Odstęp QTc ≤ 460 ms przy użyciu wzoru korekcyjnego Fredericii (w punkcie wyjściowym z EKG). UWAGA: Uczestnicy z blokiem prawej lub lewej odnogi pęczka Hisa mogą mieć QTc > 460 ms.
    • Uczestnicy ze znanym wywiadem lub obecnymi objawami choroby serca lub wywiadem leczenia środkami kardiotoksycznymi powinni mieć kliniczną ocenę ryzyka czynności serca z wykorzystaniem Klasyfikacji Funkcjonalnej Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA). Aby kwalifikować się do tego badania, uczestnicy powinni być w klasie I lub II oraz w stadium A lub B.
13. Dla kohorty ekspansji dawki: uczestnik musi wyrazić zgodę na poddanie się procedurze biopsji podczas badania przesiewowego oraz podczas leczenia.

Kryteria wykluczenia

1. Uczestniczki w ciąży lub karmiące piersią.
2. Uczestnicy z komponentami mięsaka w raku endometrium, z wyjątkiem rakowiaka.
3. Radioterapia, chemioterapia, immunoterapia lub jakakolwiek inna terapia przeciwnowotworowa ≤2 tygodnie przed cyklem 1, dzień 1.
4. Udział w interwencyjnym badaniu przeciwnowotworowym (badaniu klinicznym) w ciągu 3 tygodni przed cyklem 1, dzień 1.
5. Duży zabieg chirurgiczny w ciągu czterech tygodni przed cyklem 1, dzień 1.
6. Wywiad zastoinowej niewydolności serca (CHF) w klasie NYHA ≥3 lub wywiad zawału mięśnia sercowego (MI) w ciągu 3 miesięcy.
7. Uczestnicy z wywiadem ciężkiej obturacyjnej choroby płuc, nadciśnienia płucnego i/lub zwłóknienia płuc w opinii lekarza prowadzącego (MD).
8. Wywiad klinicznie istotnej rabdomiolizy w opinii lekarza prowadzącego (MD).
9. Dla uczestników z wcześniejszymi inhibitorami MEK, jakikolwiek wywiad lub trwająca toksyczność stopnia 4 uznana za związaną z inhibitorem MEK.
10. Niekontrolowana infekcja wymagająca pozajelitowych antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych w ciągu jednego tygodnia przed pierwszą dawką; uczestnicy z kontrolowaną infekcją w opinii lekarza prowadzącego (MD) lub przyjmujący antybiotyki profilaktycznie są dopuszczeni do badania.
11. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, wskazywane przez wykrywalne miano wirusa. Znana seropozytywność w kierunku HIV z wykrywalnym mianem wirusa. Uczestnicy z niewykrywalnym mianem wirusa kwalifikują się do badania.
12. Jakikolwiek stan podstawowy, który w opinii lekarza prowadzącego (MD) znacząco zakłócałby wchłanianie leku doustnego lub niemożność przyjmowania leków doustnych.
13. Uczestnicy z chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczałyby przestrzeganie wymagań badania.
14. Uczestnicy z objawowymi zmianami w mózgu.
15. Objawy skazy krwotocznej lub istotnej skazomoczności (przy braku terapeutycznej antykoagulacji). Pacjenci ze znaną zakrzepicą żył głębokich/zatorowością płucną, którzy są pod odpowiednim leczeniem przeciwzakrzepowym, kwalifikują się.
16. Wywiad klinicznie istotnego krwioplucia w ciągu 1 miesiąca przed włączeniem do badania dla dowolnego typu nowotworu.
17. Obecna, niegojąca się rana, owrzodzenie lub złamania kości.
18. Znana nadwrażliwość na defaktynib, awutometynib, ewerolimus i/lub inne pochodne rapamycyny.

19. Obecne stosowanie warfaryny. Uczestnicy, którzy byli leczeni warfaryną w ciągu 7-14 dni przed włączeniem z powodu zakrzepicy żył głębokich/zatorowości płucnej, mogą kwalifikować się, jeśli ich terapia warfaryną może zostać zamieniona na heparynę drobnocząsteczkową lub doustne leki przeciwzakrzepowe (DOAC). Uczestnicy, którzy mogą być przełączeni, powinni mieć sprawdzony INR po 5 dniach przyjmowania heparyny drobnocząsteczkowej lub doustnego leku przeciwzakrzepowego (DOAC).

    Uczestnicy kwalifikują się, jeśli INR wynosi ≤ 1,5 przed pierwszą dawką leku badawczego.

20. Obecne stosowanie leków (z przepisu lub bez), suplementów, preparatów ziołowych lub pokarmów (grejpfrut i sok grejpfrutowy, pomarańcze gorzkie i karambola) z potencjałem interakcji lek-lek z awutometynibem i/lub defaktynibem w ciągu 5 okresów półtrwania (jeśli znane), lub jeśli nieznane, to 14 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej, w tym:

    • Silne inhibitory lub induktory CYP3A4.
    • Silne inhibitory lub induktory CYP2C9.
    • Silne inhibitory lub induktory P-glikoproteiny (P-gp).
    • Silne inhibitory lub induktory białka oporności na raka piersi (BCRP).

21. Określone współistniejące zaburzenia oczne:

    • Wywiad jaskry, wywiad zakrzepicy żyły siatkówki (RVO), czynniki predysponujące do RVO, w tym niekontrolowane nadciśnienie, niekontrolowana cukrzyca.
    • Wywiad patologii siatkówki lub widoczne zmiany patologiczne siatkówki uznane za czynnik ryzyka RVO, ciśnienie wewnątrzgałkowe > 21 mmHg mierzone tonometrią lub inna istotna patologia oka, taka jak nieprawidłowości anatomiczne zwiększające ryzyko RVO.
    • Aktywne lub przewlekłe, istotne wzrokowo zaburzenia rogówki, inne aktywne schorzenia oka wymagające ciągłej terapii lub klinicznie istotna choroba rogówki uniemożliwiająca odpowiednie monitorowanie keratopatii polekowej. Przykłady istotnych wzrokowo zaburzeń rogówki obejmują degenerację rogówki, aktywne lub nawracające zapalenie rogówki oraz inne poważne stany zapalne powierzchni oka. Istotne wzrokowo zaburzenia rogówki NIE obejmują suchości oczu, zapalenia brzegów powiek i niepowikłanych ubytków nabłonka rogówki.
22. Ciężkie zaburzenie skóry w opinii lekarza prowadzącego (MD), które wymagało leczenia systemowego w ciągu roku od pierwszej dawki interwencji badawczej.