Fase Ib-studie af Avutometinib, Defactinib og Everolimus i RAS-sti-mutant endometriecancer

Kriterier for deltagelse

1. Deltagere skal have histologisk eller cytologisk bekræftet recidiverende RAS-mutant endometriecancer. RAS-sti-genaktiverende mutationer inkluderer KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK1 og MEK2 aktiverende mutationer. Enhver endometriehistologi er tilladt, herunder endometrioide, klarcelle, mesonephriske og serøse.
2. Deltagere skal have modtaget tidligere immuncheckpoint-hæmmende behandling alene eller i kombination.
3. Ubegrænset tidligere systemiske terapier er tilladt, herunder et hvilket som helst antal tidligere MEK-hæmmerterapier er tilladt.
4. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
5. Villig og i stand til at overholde protokollen i hele studiet, herunder at gennemgå behandling og planlagte besøg og undersøgelser inklusive opfølgning.
6. ECOG performance status 0-1

7. Virkningerne af avutometinib og defactinib på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder have en negativ urin- eller serum-graviditetstest inden for 72 timer før studiestart og acceptere at bruge adækrat prævention før studiestart, i hele deltagelsesperioden og i 3 måneder efter den sidste dosis af studielægemidlet. (Henvis til Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dette inkluderer alle kvindelige deltagere mellem menstruationens start (så tidligt som 8 års alderen) og 55 år, medmindre deltageren har en relevant ekskluderende faktor, som kan være en af følgende:

   • Postmenopausal (ingen menstruation i ≥12 på hinanden følgende måneder).
   • Historie med hysterektomi eller bilateral salpingo-oforektomi.
   • Ovarialinsufficiens (Follicle Stimulating Hormone og Estradiol i menopausal rækkevidde, som har modtaget Whole Pelvic Radiation Therapy).
   • Historie med bilateral tubal ligatur eller en anden kirurgisk steriliseringsprocedure.

   Brug af hormonelle præventionsmetoder anbefales ikke i dette studie. Godkendte præventionsmetoder er som følger: Tubal ligatur eller hysterektomi, subjekt/partner efter vasektomi og kondomer plus spermiedræbende middel. Ikke at have seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og lægemiddeludvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk afholdenhed, rytmemetoden og udtrækningsmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller mistænker, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i dette studie, skal hun straks informere sin behandlende læge.

8. Deltagere skal have målbar sygdom som defineret af RECIST v1.1
9. Alder ≥18 år.

10. Deltagere skal have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor:

    absolut neutrofiltal ≥1.000/mcL trombocytter ≥100.000/mcL totalt bilirubin ≤ 1,5x institutionelt ULN AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3× institutionelt ULN kreatininclearance > 50 ml/min hemoglobin > 9 g/dL Hvis der er administreret en røde blodcelle-transfusion eller erytropoese-stimulerende middel, skal hemoglobin forblive stabilt og ≥ 9 g/dL i mindst 1 uge før første dosis af studieintervention.

11. Kreatinfosfokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN.

12. Tilstrækkelig hjertefunktion med venstre ventrikel udstødningsfraktion ≥ 50% ved ekkokardiografi (ECHO) eller multiple-gated acquisition (MUGA) scanning.

    • QTc-interval ≤ 460 ms ved brug af Fredericias QT-korrektionsformel (ved baseline fra EKG'er). BEMÆRK: Deltagere med højre eller venstre bundle gren blok kan have en QTc > 460 ms.
    • Deltagere med kendt historie eller nuværende symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved brug af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal deltagerne være klasse I eller II og stadium A eller B
13. For dosisudvidelseskohorten: Deltageren skal være villig til at gennemgå biopsiprocedure ved screening og under behandling.

Eksklusionskriterier

1. Deltagere, der er gravide eller ammer.
2. Deltagere med sarkomkomponenter i deres endometriecancer, undtagen karcinosarkom.
3. Strålebehandling, kemoterapi eller immunterapi eller enhver anden antikræftbehandling ≤2 uger før cyklus 1 dag 1.
4. Deltagelse i et interventivt antikræftstudie (klinisk forsøg) inden for 3 uger før cyklus 1 dag 1
5. Større kirurgi inden for fire uger før cyklus 1 dag 1.
6. Historie med kongestivt hjertesvigt (CHF) af NYHA klasse ≥3, eller historie med myokardieinfarkt (MI) inden for 3 måneder.
7. Deltagere med historie med svær obstruktiv lungesygdom, pulmonal hypertension og/eller lungefibrose i behandlende læges vurdering
8. Historie med medicinsk signifikant rabdomyolyse i behandlende læges vurdering.
9. For deltagere med tidligere MEK-hæmmere, enhver historie med eller igangværende grad 4 toksicitet anset for relateret til MEK-hæmmer
10. Ukontrolleret infektion, der kræver parenterale antibiotika, antivirale midler eller antimykotika inden for en uge før første dosis; deltagere med kontrolleret infektion i behandlende læges vurdering eller på profylaktiske antibiotika er tilladt i studiet.
11. Hepatitis B eller C-infektion som angivet ved påviselig viral belastning. Kendt for at være HIV-seropositiv med påviselig viral belastning. Deltagere med en upåviselig viral belastning er berettiget til forsøget.
12. Enhver underliggende tilstand, der i betydelig grad ville forstyrre absorptionen af et oralt lægemiddel eller manglende evne til at tage orale lægemidler i behandlende læges vurdering
13. Deltagere med psykisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelsen af studiekravene.
14. Deltagere med symptomatiske hjernelæsioner
15. Evidens for blødningsdiatese eller signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulation). Personer med kendt dyb venetrombose/lungeemboli, der er under passende antikoagulationsbehandling, er berettigede
16. Historie med klinisk signifikant hæmoptyse inden for 1 måned før studiestart for enhver tumortype.
17. Nuværende, ikke-helende sår, ulcer eller knoglebrud
18. Kendt overfølsomhed over for defactinib, avutometinib, everolimus og/eller andre rapamycin-derivater.

19. Nuværende warfarinbrug. Deltagere, der behandles med warfarin inden for 7-14 dage før inklusion for dyb venetrombose/lungeemboli, kan være berettigede, hvis deres warfarinbehandling kan konverteres til lavmolekylært heparin eller direkte orale antikoagulantia (DOAC'er). Deltagere, der kan overgå, bør have INR kontrolleret efter 5 dage på lavmolekylært heparin eller en direkte oral antikoagulant (DOAC).

    Deltagere er berettigede, hvis INR er ≤ 1,5 før første studiedosis.

20. Nuværende brug af lægemidler (med eller uden recept), kosttilskud, urtemedicin eller fødevarer (grapefrugt og grapefrugtjuice, Seville-appelsiner og stjernefrugt) med potentiale for lægemiddel-lægemiddelinteraktioner med avutometinib og/eller defactinib inden for 5 halveringstider (hvis kendt), eller hvis ikke kendt så 14 dage før første dosis af studieintervention, herunder:

    • Stærke CYP3A4-hæmmere eller -inducere
    • Stærke CYP2C9-hæmmere eller -inducere
    • Stærke P-glykoprotein (P-gp) hæmmere eller inducere
    • Stærke brystkræftresistensprotein (BCRP) hæmmere eller inducere

21. Specifikke samtidige øjenlidelser:

    • Historie med glaukom, historie med retinal venøs okklusion (RVO), prædisponerende faktorer for RVO, herunder ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes
    • Historie med retinal patologi eller evidens for synlig retinal patologi, der anses for en risikofaktor for RVO, intraokulært tryk > 21 mmHg målt ved tonometri, eller anden signifikant okulær patologi, såsom anatomiske abnormaliteter, der øger risikoen for RVO.
    • Aktiv eller kronisk, synligt signifikant corneal lidelse, andre aktive øjenforhold, der kræver igangværende terapi, eller klinisk signifikant corneal sygdom, der forhindrer adækrat monitorering af lægemiddelinduceret keratopati. Eksempler på synligt signifikante corneal lidelser inkluderer corneal degeneration, aktiv eller tilbagevendende keratitis og andre former for alvorlige okulære overfladeinflammatoriske tilstande. Synligt signifikante corneal lidelser inkluderer IKKE tørre øjne, blepharitis og ukomplicerede corneal erosioner.
22. Svær hudlidelse i behandlende læges vurdering, der har krævet systemisk terapi inden for et år efter første dosis af studieintervention.