68Ga-PFA2 PETイメージングによるアネキシンA2陽性腫瘍の診断

腫瘍の転移と浸潤は、がん関連死の主な原因であり、がん患者の90％以上が遠隔転移により死亡しています。 腫瘍細胞は、局所浸潤、血行性転移、またはリンパ節転移を通じて遠隔臓器に広がり、治療を複雑にし、患者の予後と生存率に深刻な影響を及ぼします。 したがって、腫瘍の浸潤と転移を正確かつ早期に評価することは、個別化治療計画の最適化と患者の生存率向上に極めて重要です。

現在、腫瘍転移の検出は主に画像検査、血液バイオマーカー、および組織病理学的分析に依存しています。 この中で、18F-FDG PET/CTは腫瘍の病期分類と遠隔転移評価において重要な役割を果たしています。 しかし、その感度は、分化型肝細胞がん、大腸がん、膠芽腫などの特定の腫瘍では低く、炎症などの要因が偽陽性を引き起こす可能性があります。 さらに、血清腫瘍マーカー（AFP、CEA、CA19-9など）は一部の患者で特異性に欠けることが多く、組織病理学的分析は侵襲的なサンプリングを必要とし、リアルタイムモニタリングを困難にします。 したがって、分子標的を基にした非侵襲的方法を開発し、腫瘍の浸潤と転移を早期かつ正確に検出することは、重要な臨床的価値を持ちます。

腫瘍の浸潤と転移は、がん細胞の増殖、周囲組織への浸潤、および遠隔臓器での二次腫瘍形成を駆動する複数の分子が関与する複雑な過程です。 浸潤と転移の過程で、がん細胞はしばしば圧迫や剪断力などの機械的ストレスにさらされ、細胞膜損傷の修復が浸潤がん細胞の生存に極めて重要となります。 アネキシンA2（ANXA2）は、がん細胞の膜修復、増殖、移動、浸潤、転移において重要な役割を果たす多機能タンパク質です。 研究により、ANXA2をサイレンシングするか、中和抗体でその機能を阻害すると、がん細胞の膜損傷修復能力が低下し、それによって腫瘍細胞の拡散が制限されることが示されています。 ANXA2の異常発現は、多くの種類の腫瘍に共通する特徴です。 腫瘍内のANXA2の発現レベルは、膵臓がん、大腸がん、乳がん、神経膠腫などの腫瘍の成長、浸潤、転移と密接に関連しています。

さらに、ANXA2はDNA複製、細胞周期進行、および新生血管形成を促進することで腫瘍細胞の増殖を促し、それによって腫瘍の成長と進行を支持します。 例えば、乳がんでは、ANXA2はTyr23リン酸化を通じてSTAT3の活性化を促進し、サイクリンD1とMMP2/9をアップレギュレートすることで、乳がんの増殖、浸潤、転移を加速させます。 膵臓がんでは、ANXA2はSrc/ANXA2/STAT3シグナル経路を調節し、上皮間葉転換（EMT）を促進して細胞の浸潤能を高めます。 非小細胞肺がん（NSCLC）では、ANXA2の過剰発現は腫瘍の病期、リンパ節転移、遠隔転移と相関し、独立した予後マーカーとして機能し得ます。 肝細胞がん（HCC）では、高いANXA2発現は腫瘍の再発率が高いことと関連するだけでなく、血管新生を促進し、腫瘍の進行をさらに駆動します。 膠芽腫（GBM）と大腸がんでは、ANXA2は細胞外マトリックスの分解、血管新生、腫瘍微小環境の調節などのメカニズムを通じて疾患の進行を加速させることが示されています。

ANXA2は、様々ながんの不良予後因子として機能するだけでなく、治療標的としての可能性も持っています。 ANXA2を標的とするいくつかのモノクローナル抗体は、有意な抗腫瘍および抗血管新生効果を示しています。 Rajkumarらは、ANXA2のN末端エピトープを標的とするモノクローナル抗体mAb150が、がん幹細胞の細胞周期への再参入を促進し、活性化がん細胞の移動とEMTを減少させ、最終的にマウス卵巣がんモデルで腹水形成を抑制し生存期間を延長することを実証しました。 別のモノクローナル抗体ch2448は、ANXA2のユニークなグリカンエピトープを標的とし、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害を引き起こし、腫瘍形成を効果的に抑制し、奇形腫の発達を遅延または防止します。 大きな分子抗体に加えて、三陰性乳がんにおけるANXA2の最初の低分子阻害剤、5α-エポキシアラントラクトン（5-EAL）が発見されました。 5-EALはANXA2の保存されたシステイン残基に選択的に結合し、ANXA2-S100A10ヘテロ四量体複合体の形成を阻害し、TNBCの増殖と転移を効果的に抑制します。 これらの発見は、悪性がんのバイオマーカーとしてのANXA2の巨大な診断および治療的潜在能力を強調しています。

様々な腫瘍におけるANXA2の高発現を考慮すると、