68Ga-PFA2-PET-Bildgebung zur Diagnose von Annexin A2-positiven Tumoren

Tumormetastasierung und -invasion sind die Hauptursachen für krebsbedingte Todesfälle, wobei über 90 % der Krebspatienten an Fernmetastasen sterben. Tumorzellen breiten sich über lokale Infiltration, hämatogene Metastasierung oder Lymphknotenmetastasierung auf entfernte Organe aus, was die Behandlung erschwert und die Prognose und Überlebensrate der Patienten erheblich beeinflusst. Daher ist eine präzise und frühzeitige Beurteilung der Tumorinvasion und -metastasierung entscheidend für die Optimierung personalisierter Behandlungspläne und die Verbesserung des Patientenüberlebens.

Derzeit stützt sich die Erkennung von Tumormetastasen hauptsächlich auf bildgebende Untersuchungen, Blutbiomarker und histopathologische Analysen. Unter diesen spielt 18F-FDG PET/CT eine Schlüsselrolle bei der Tumorstadienbestimmung und der Bewertung von Fernmetastasen. Allerdings ist seine Sensitivität für bestimmte Tumore wie gut differenziertes hepatozelluläres Karzinom, kolorektales Karzinom und Glioblastom gering, und Faktoren wie Entzündungen können zu falsch positiven Ergebnissen führen. Darüber hinaus fehlt es Serumtumormarkern (wie AFP, CEA und CA19-9) bei einigen Patienten oft an Spezifität, und histopathologische Analysen erfordern invasive Probenentnahmen, was eine Echtzeitüberwachung erschwert. Daher hat die Entwicklung nicht-invasiver Methoden auf Basis molekularer Zielstrukturen zur frühzeitigen und präzisen Erkennung von Tumorinvasion und -metastasierung einen erheblichen klinischen Wert.

Tumorinvasion und -metastasierung ist ein komplexer Prozess, an dem mehrere Moleküle beteiligt sind, die das Krebswachstum, die Invasion in umliegendes Gewebe und die Bildung von Sekundärtumoren in entfernten Organen vorantreiben. Während der Invasion und Metastasierung sind Krebszellen oft mechanischem Stress wie Kompression und Scherkräften ausgesetzt, was die Reparatur von Zellmembranschäden für das Überleben invasiver Krebszellen entscheidend macht. Annexin A2 (ANXA2) ist ein multifunktionales Protein, das eine Schlüsselrolle bei der Reparatur von Krebszellmembranen, der Proliferation, Migration, Invasion und Metastasierung spielt. Studien haben gezeigt, dass das Ausschalten von ANXA2 oder die Hemmung seiner Funktion mit neutralisierenden Antikörpern die Fähigkeit von Krebszellen zur Reparatur von Membranschäden verringert und dadurch die Ausbreitung von Tumorzellen begrenzt. Eine abnorme Expression von ANXA2 ist ein häufiges Merkmal bei vielen Tumorarten. Das Expressionsniveau von ANXA2 in Tumoren steht in engem Zusammenhang mit dem Wachstum, der Invasion und der Metastasierung von Bauchspeicheldrüsenkrebs, kolorektalem Karzinom, Brustkrebs, Gliomen und anderen Tumoren.

Darüber hinaus fördert ANXA2 die Tumorzellproliferation, indem es die DNA-Replikation, den Zellzyklusfortschritt und die Neovaskularisierung erleichtert und so das Tumorwachstum und -fortschreiten unterstützt. Beispielsweise fördert ANXA2 bei Brustkrebs die STAT3-Aktivierung durch Tyr23-Phosphorylierung, was Cyclin D1 und MMP2/9 hochreguliert und so die Proliferation, Invasion und Metastasierung von Brustkrebs beschleunigt. Bei Bauchspeicheldrüsenkrebs reguliert ANXA2 den Src/ANXA2/STAT3-Signalweg, um den epithelial-mesenchymalen Übergang (EMT) zu fördern und die zelluläre Invasivität zu erhöhen. Bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) korreliert eine ANXA2-Überexpression mit dem Tumorstadium, Lymphknotenmetastasierung und Fernmetastasierung und kann als unabhängiger prognostischer Marker dienen. Beim hepatozellulären Karzinom (HCC) ist eine hohe ANXA2-Expression nicht nur mit höheren Tumorrezidivraten assoziiert, sondern fördert auch die Angiogenese, was das Tumorfortschreiten weiter vorantreibt. Bei Glioblastom (GBM) und kolorektalem Karzinom hat sich gezeigt, dass ANXA2 den Krankheitsverlauf durch Mechanismen wie extrazelluläre Matrixabbau, Angiogenese und Regulation des Tumormikromilieus ebenfalls beschleunigt.

ANXA2 dient nicht nur als schlechter prognostischer Faktor für verschiedene Krebsarten, sondern hat auch Potenzial als therapeutisches Ziel. Mehrere monoklonale Antikörper, die auf ANXA2 abzielen, haben signifikante antitumorale und antiangiogene Wirkungen gezeigt. Rajkumar et al. demonstrierten, dass der monoklonale Antikörper mAb150, der auf das N-terminale Epitop von ANXA2 abzielt, das Wiedereintreten von Krebsstammzellen in den Zellzyklus verstärkt, die Migration und den EMT in aktivierten Krebszellen reduziert und letztendlich die Aszitesbildung hemmt und das Überleben in einem Mausmodell für Eierstockkrebs verlängert. Ein weiterer monoklonaler Antikörper, ch2448, zielt auf das einzigartige Glykan-Epitop von ANXA2 ab, löst antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität aus und hemmt effektiv die Tumorbildung sowie verzögert oder verhindert die Entwicklung von Teratomen. Neben großen Molekülantikörpern wurde der erste niedermolekulare Inhibitor von ANXA2 bei triple-negativem Brustkrebs, 5α-Epoxyalantolacton (5-EAL), entdeckt. 5-EAL bindet selektiv an das konservierte Cysteinrest von ANXA2, hemmt die Bildung des ANXA2-S100A10-Heterotetramer-Komplexes und unterdrückt effektiv die TNBC-Proliferation und -Metastasierung. Diese Erkenntnisse unterstreichen das enorme diagnostische und therapeutische Potenzial von ANXA2 als Biomarker für bösartige Krebsarten.

Angesichts der hohen Expression von ANXA2 in verschiedenen Tumoren und