ПЭТ-визуализация с 68Ga-PFA2 для диагностики аннексин A2-позитивных опухолей

Метастазирование и инвазия опухоли являются основными причинами смерти, связанной с раком, причём более 90% пациентов с онкологическими заболеваниями умирают от отдалённых метастазов. Опухолевые клетки распространяются в отдалённые органы посредством локальной инфильтрации, гематогенного метастазирования или метастазирования в лимфатические узлы, что осложняет лечение и серьёзно влияет на прогноз и выживаемость пациентов. Следовательно, точная и ранняя оценка инвазии и метастазирования опухоли имеет решающее значение для оптимизации персонализированных планов лечения и улучшения выживаемости пациентов.

В настоящее время обнаружение метастазов опухоли в основном опирается на методы визуализации, биомаркеры крови и гистопатологический анализ. Среди них 18F-ФДГ ПЭТ/КТ играет ключевую роль в стадировании опухоли и оценке отдалённых метастазов. Однако её чувствительность низка для определённых опухолей, таких как высокодифференцированная гепатоцеллюлярная карцинома, колоректальный рак и глиобластома, а такие факторы, как воспаление, могут приводить к ложноположительным результатам. Кроме того, сывороточные опухолевые маркеры (такие как АФП, РЭА и CA19-9) часто не обладают специфичностью у некоторых пациентов, а гистопатологический анализ требует инвазивного забора образцов, что затрудняет мониторинг в реальном времени. Поэтому разработка неинвазивных методов, основанных на молекулярных мишенях, для раннего и точного выявления инвазии и метастазирования опухоли имеет значительную клиническую ценность.

Инвазия и метастазирование опухоли — это сложный процесс, затрагивающий множество молекул, которые стимулируют пролиферацию раковых клеток, инвазию в окружающие ткани и формирование вторичных опухолей в отдалённых органах. Во время инвазии и метастазирования раковые клетки часто подвергаются механическому стрессу, такому как сжатие и силы сдвига, что делает репарацию повреждений клеточной мембраны критически важной для выживания инвазивных раковых клеток. Аннексин A2 (ANXA2) — это многофункциональный белок, играющий ключевую роль в репарации мембраны раковых клеток, их пролиферации, миграции, инвазии и метастазировании. Исследования показали, что сайленсинг ANXA2 или ингибирование его функции нейтрализующими антителами снижает способность раковых клеток восстанавливать повреждения мембраны, тем самым ограничивая диссеминацию опухолевых клеток. Аномальная экспрессия ANXA2 является общей чертой для многих типов опухолей. Уровень экспрессии ANXA2 в опухолях тесно связан с ростом, инвазией и метастазированием рака поджелудочной железы, колоректального рака, рака молочной железы, глиом и других опухолей.

Кроме того, ANXA2 способствует пролиферации опухолевых клеток, облегчая репликацию ДНК, прогрессирование клеточного цикла и неоангиогенез, тем самым поддерживая рост и прогрессирование опухоли. Например, при раке молочной железы ANXA2 способствует активации STAT3 через фосфорилирование Tyr23, повышая регуляцию циклина D1 и MMP2/9, что ускоряет пролиферацию, инвазию и метастазирование рака молочной железы. При раке поджелудочной железы ANXA2 регулирует сигнальный путь Src/ANXA2/STAT3 для стимулирования эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП), усиливая инвазивность клеток. При немелкоклеточном раке лёгкого (НМРЛ) сверхэкспрессия ANXA2 коррелирует со стадией опухоли, метастазами в лимфатические узлы и отдалёнными метастазами и может служить независимым прогностическим маркером. При гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК) высокая экспрессия ANXA2 не только ассоциирована с более высокими показателями рецидива опухоли, но и способствует ангиогенезу, дополнительно стимулируя прогрессирование опухоли. В глиобластоме (ГБМ) и колоректальном раке ANXA2 также было показано, что ускоряет прогрессирование заболевания посредством таких механизмов, как деградация внеклеточного матрикса, ангиогенез и регуляция микроокружения опухоли.

ANXA2 не только служит неблагоприятным прогностическим фактором для различных видов рака, но также обладает потенциалом в качестве терапевтической мишени. Несколько моноклональных антител, нацеленных на ANXA2, продемонстрировали значительные противоопухолевые и антиангиогенные эффекты. Раджкумар и др. показали, что моноклональное антитело mAb150, нацеленное на N-концевой эпитоп ANXA2, усиливает возвращение раковых стволовых клеток в клеточный цикл, снижая миграцию и ЭМП в активированных раковых клетках, в конечном итоге ингибируя образование асцита и продлевая выживаемость в модели рака яичников у мышей. Другое моноклональное антитело, ch2448, нацелено на уникальный гликановый эпитоп ANXA2, запуская антителозависимую клеточную цитотоксичность, эффективно ингибируя образование опухоли и задерживая или предотвращая развитие тератомы. Помимо крупных молекулярных антител, был обнаружен первый низкомолекулярный ингибитор ANXA2 при тройном негативном раке молочной железы — 5α-эпоксиалантолактон (5-EAL). 5-EAL селективно связывается с консервативным остатком цистеина ANXA2, ингибируя образование гетеротетрамерного комплекса ANXA2-S100A10, эффективно подавляя пролиферацию и метастазирование ТНРМЖ. Эти находки подчёркивают огромный диагностический и терапевтический потенциал ANXA2 в качестве биомаркера злокачественных опухолей.

Учитывая высокую экспрессию ANXA2 в различных опухолях и