68Ga-PFA2 PET-skanning til diagnosticering af Annexin A2-positive tumorer

Tumormetastaser og invasion er de førende årsager til kræftrelaterede dødsfald, hvor over 90% af kræftpatienter dør af fjerne metastaser. Tumorceller spreder sig til fjerne organer gennem lokal infiltration, hematogen metastase eller lymfeknudemetastase, hvilket komplicerer behandlingen og alvorligt påvirker patienternes prognose og overlevelsesrate. Derfor er præcis og tidlig vurdering af tumorinvasion og metastase afgørende for at optimere personlige behandlingsplaner og forbedre patientoverlevelse.

I øjeblikket afhænger detektion af tumormetastaser primært af billeddannende undersøgelser, blodbiomarkører og histopatologisk analyse. Blandt disse spiller 18F-FDG PET/CT en nøglerolle i tumorstadieinddeling og evaluering af fjerne metastaser. Dens følsomhed er dog lav for visse tumorer, såsom veldifferentieret hepatocellulært karcinom, kolorektal cancer og glioblastom, og faktorer som inflammation kan føre til falske positive. Derudover mangler serumtumormarkører (som AFP, CEA og CA19-9) ofte specificitet hos nogle patienter, og histopatologisk analyse kræver invasiv prøvetagning, hvilket gør realtidsmonitorering vanskelig. Derfor har udviklingen af ikke-invasive metoder baseret på molekylære mål for tidlig og præcis detektion af tumorinvasion og metastase betydelig klinisk værdi.

Tumorinvasion og metastase er en kompleks proces, der involverer flere molekyler, der driver kræftcelleproliferation, invasion af omkringliggende væv og dannelse af sekundære tumorer i fjerne organer. Under invasion og metastase udsættes kræftceller ofte for mekanisk stress, såsom kompression og forskydningskræfter, hvilket gør reparation af cellemembranskader afgørende for invasive kræftcellers overlevelse. Annexin A2 (ANXA2) er et multifunktionelt protein, der spiller en nøglerolle i kræftcellemembranreparation, proliferation, migration, invasion og metastase. Studier har vist, at nedtone ANXA2 eller hæmme dens funktion med neutraliserende antistoffer reducerer kræftcellers evne til at reparere membranbeskadigelser, hvilket derved begrænser tumorcelledisseminering. Unormal ekspression af ANXA2 er et almindeligt træk i mange typer tumorer. Ekspressionsniveauet af ANXA2 i tumorer er tæt forbundet med vækst, invasion og metastase af bugspytkirtelkræft, kolorektal cancer, brystkræft, gliomer og andre tumorer.

Ydermere fremmer ANXA2 tumorcelleproliferation ved at lette DNA-replikation, cellecyklusfremgang og nyvaskularisering, hvilket derved understøtter tumortilvækst og progression. For eksempel i brystkræft fremmer ANXA2 STAT3-aktivering gennem Tyr23-fosforylering, opregulerer cyklin D1 og MMP2/9, hvilket accelererer brystkræftproliferation, invasion og metastase. I bugspytkirtelkræft regulerer ANXA2 Src/ANXA2/STAT3-signalvejen for at fremme epitel-mesenchymal overgang (EMT), hvilket forbedrer cellulær invasivitet. I ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) korrelerer ANXA2-overekspression med tumorstadie, lymfeknudemetastase og fjerne metastaser, og kan tjene som en uafhængig prognostisk markør. I hepatocellulært karcinom (HCC) er høj ANXA2-ekspression ikke kun forbundet med højere tumorrecidivrater, men fremmer også angiogenese, hvilket yderligere driver tumorprogression. I glioblastom (GBM) og kolorektal cancer er ANXA2 også vist at accelerere sygdomsprogression gennem mekanismer som ekstracellulær matrixnedbrydning, angiogenese og tumormikromiljøregulering.

ANXA2 tjener ikke kun som en dårlig prognostisk faktor for forskellige kræfttyper, men har også potentiale som et terapeutisk mål. Flere monoklonale antistoffer rettet mod ANXA2 har vist signifikante antikræft- og antiangiogene effekter. Rajkumar et al. demonstrerede, at monoklonalt antistof mAb150, rettet mod ANXA2's N-terminale epitop, forbedrer kræftstamcellers genindtræden i cellecyklusen, reducerer migration og EMT i aktiverede kræftceller, og hæmmer til sidst ascitesdannelse og forlænger overlevelse i en musemodel for æggestokkræft. Et andet monoklonalt antistof, ch2448, retter sig mod ANXA2's unikke glykanepitop, udløser antistofafhængig cellemedieret cytotoksisitet, hæmmer effektivt tumordannelse og forsinker eller forhindrer teratomudvikling. Udover store molekylære antistoffer er den første småmolekylære inhibitor af ANXA2 i trippel-negativ brystkræft, 5α-epoxyalantolakton (5-EAL), blevet opdaget. 5-EAL binder selektivt til ANXA2's konserverede cysteinrester, hæmmer dannelsen af ANXA2-S100A10 heterotetramerkomplekset, og undertrykker effektivt TNBC-proliferation og metastase. Disse fund fremhæver ANXA2's enorme diagnostiske og terapeutiske potentiale som biomarkør for maligne kræftformer.

Givet den høje ekspression af ANXA2 i forskellige tumorer og