68Ga-PFA2 PET zobrazení pro diagnostiku nádorů pozitivních na annexin A2

Metastázy a invaze nádorů jsou hlavními příčinami úmrtí souvisejících s rakovinou, přičemž více než 90 % pacientů s rakovinou umírá na vzdálené metastázy. Nádorové buňky se šíří do vzdálených orgánů prostřednictvím lokální infiltrace, hematogenní metastázy nebo metastázy do lymfatických uzlin, což komplikuje léčbu a vážně ovlivňuje prognózu a míru přežití pacientů. Proto je přesné a včasné posouzení invaze a metastáz nádoru klíčové pro optimalizaci personalizovaných léčebných plánů a zlepšení přežití pacientů.

V současné době se detekce metastáz nádoru primárně spoléhá na zobrazovací vyšetření, krevní biomarkery a histopatologickou analýzu. Mezi nimi hraje 18F-FDG PET/CT klíčovou roli ve stanovování stadia nádoru a hodnocení vzdálených metastáz. Jeho citlivost je však nízká pro některé nádory, jako je dobře diferencovaný hepatocelulární karcinom, kolorektální karcinom a glioblastom, a faktory jako zánět mohou vést k falešně pozitivním výsledkům. Krevní nádorové markery (jako AFP, CEA a CA19-9) navíc často postrádají specificitu u některých pacientů a histopatologická analýza vyžaduje invazivní odběr vzorků, což ztěžuje monitorování v reálném čase. Proto má vývoj neinvazivních metod založených na molekulárních cílech pro včasnou a přesnou detekci invaze a metastáz nádoru významnou klinickou hodnotu.

Invaze a metastázy nádoru jsou složitý proces zahrnující více molekul, které řídí proliferaci rakovinných buněk, invazi do okolních tkání a tvorbu sekundárních nádorů ve vzdálených orgánech. Během invaze a metastáz jsou rakovinné buňky často vystaveny mechanickému stresu, jako je komprese a smykové síly, což činí opravu poškození buněčné membrány klíčovou pro přežití invazivních rakovinných buněk. Annexin A2 (ANXA2) je multifunkční protein, který hraje klíčovou roli v opravě membrány rakovinných buněk, proliferaci, migraci, invazi a metastázách. Studie ukázaly, že umlčení ANXA2 nebo inhibice jeho funkce neutralizačními protilátkami snižuje schopnost rakovinných buněk opravit poškození membrány, čímž omezuje šíření nádorových buněk. Abnormální exprese ANXA2 je společným rysem mnoha typů nádorů. Úroveň exprese ANXA2 v nádorech úzce souvisí s růstem, invazí a metastázami rakoviny slinivky břišní, kolorektálního karcinomu, rakoviny prsu, gliomů a dalších nádorů.

ANXA2 navíc podporuje proliferaci nádorových buněk usnadněním replikace DNA, progrese buněčného cyklu a novotvorby cév, čímž podporuje růst a progresi nádoru. Například u rakoviny prsu ANXA2 podporuje aktivaci STAT3 prostřednictvím fosforylace Tyr23, což reguluje nahoru cyklin D1 a MMP2/9, což urychluje proliferaci, invazi a metastázy rakoviny prsu. U rakoviny slinivky břišní ANXA2 reguluje signalizační dráhu Src/ANXA2/STAT3, aby podpořil epiteliálně-mezenchymální přechod (EMT), čímž zvyšuje invazivitu buněk. U nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) korelovala nadměrná exprese ANXA2 s pokročilostí nádoru, metastázami do lymfatických uzlin a vzdálenými metastázami a může sloužit jako nezávislý prognostický marker. U hepatocelulárního karcinomu (HCC) je vysoká exprese ANXA2 nejen spojena s vyššími mírami recidivy nádoru, ale také podporuje angiogenezi, což dále pohání progresi nádoru. U glioblastomu (GBM) a kolorektálního karcinomu bylo také prokázáno, že ANXA2 urychluje progresi onemocnění prostřednictvím mechanismů, jako je degradace extracelulární matrix, angiogeneze a regulace mikroprostředí nádoru.

ANXA2 nejen slouží jako nepříznivý prognostický faktor pro různé druhy rakoviny, ale má také potenciál jako terapeutický cíl. Několik monoklonálních protilátek cílených na ANXA2 vykázalo významné protinádorové a antiangiogenní účinky. Rajkumar a kol. prokázali, že monoklonální protilátka mAb150, cílená na N-terminální epitop ANXA2, zvyšuje opětovný vstup kmenových buněk rakoviny do buněčného cyklu, snižuje migraci a EMT v aktivovaných rakovinných buňkách a nakonec inhibuje tvorbu ascitu a prodlužuje přežití v myším modelu rakoviny vaječníků. Další monoklonální protilátka, ch2448, cílí na unikátní glykanový epitop ANXA2, což spouští protilátkami zprostředkovanou buněčnou cytotoxicitu závislou na protilátkách, účinně inhibuje tvorbu nádoru a oddaluje nebo předchází vývoji teratomu. Kromě velkých molekulárních protilátek byl objeven první malý molekulární inhibitor ANXA2 u triple-negativního karcinomu prsu, 5α-epoxyalantolakton (5-EAL). 5-EAL selektivně se váže na konzervovaný cysteinový zbytek ANXA2, inhibuje tvorbu heterotetramerního komplexu ANXA2-S100A10 a účinně potlačuje proliferaci a metastázy TNBC. Tato zjištění zdůrazňují obrovský diagnostický a terapeutický potenciál ANXA2 jako biomarkeru pro maligní karcinomy.

S ohledem na vysokou expresi ANXA2 v různých nádorech a