68Ga-PFA2 PET képalkotás az Annexin A2-pozitív daganatok diagnosztizálásához

A tumorok metastázisa és inváziója a rákhalálok vezető oka, több mint 90%-a a rákbetegségben szenvedőknek távoli áttét következtében hal meg. A tumorsejtek helyi beszűrődéssel, véráramon történő áttéttel vagy nyirokcsomó-áttéttel terjednek távoli szervekbe, ami megnehezíti a kezelést és súlyosan befolyásolja a betegek prognózisát és túlélési arányát. Ezért a tumorinvázió és metastázis pontos és korai felmérése kulcsfontosságú a személyre szabott kezelési tervek optimalizálása és a betegtúlélés javítása érdekében.

Jelenleg a tumormetastázis kimutatása elsősorban képalkotó vizsgálatokon, vérbiomarkereken és hisztopatológiai elemzésen alapul. Ezek közül a 18F-FDG PET/CT kulcsszerepet játszik a tumor stádiummeghatározásában és a távoli áttétek értékelésében. Azonban érzékenysége alacsony bizonyos tumorok esetén, mint például a jól differenciált májsejtes karcinóma, vastagbélrák és glioblastoma, és olyan tényezők, mint a gyulladás, hamis pozitív eredményekhez vezethetnek. Emellett a szerumtumormarkerek (mint az AFP, CEA és CA19-9) gyakran hiányoznak specifitásukból egyes betegeknél, és a hisztopatológiai elemzés invazív mintavételt igényel, ami megnehezíti a valós idejű monitorozást. Ezért a molekuláris célpontokon alapuló nem-invazív módszerek fejlesztése a tumorinvázió és metastázis korai és pontos észlelésére jelentős klinikai értékkel bír.

A tumorinvázió és metastázis egy összetett folyamat, amely több molekulát foglal magában, amelyek hajtják a rákmegnövekedést, a környező szövetek invázióját és a másodlagos tumorok kialakulását távoli szervekben. Az invázió és metastázis során a rákmegnövekedések gyakran mechanikai stressznek vannak kitéve, mint például kompresszió és nyíróerők, ami a sejtmembránkárosodás javítását létfontosságúvá teszi az invazív rákmegnövekedések túléléséhez. Az Annexin A2 (ANXA2) egy multifunkcionális fehérje, amely kulcsszerepet játszik a rákmegnövekedések membránjavításában, szaporodásában, migrációjában, inváziójában és metastázisában. Tanulmányok kimutatták, hogy az ANXA2 csendesítése vagy funkciójának gátlása semlegesítő antitestekkel csökkenti a rákmegnövekedések membránkárosodás-javítási képességét, ezáltal korlátozva a tumorsejtek terjedését. Az ANXA2 abnormális expressziója sokféle tumor gyakori jellemzője. Az ANXA2 expressziós szintje a tumorokban szorosan összefügg a hasnyálmirigyrák, vastagbélrák, emlőrák, gliómák és egyéb tumorok növekedésével, inváziójával és metastázisával.

Továbbá, az ANXA2 elősegíti a tumorsejtek szaporodását a DNS-replikáció, sejtciklus-folyamat és újérképzés megkönnyítésével, ezáltal támogatva a tumornövekedést és progressziót. Például, emlőrákban az ANXA2 elősegíti a STAT3 aktivációját Tyr23-foszforiláción keresztül, felregulálva a ciklin D1-et és MMP2/9-et, ami felgyorsítja az emlőrák szaporodását, invázióját és metastázisát. Hasnyálmirigyrákban az ANXA2 szabályozza az Src/ANXA2/STAT3 jelátviteli utat az epiteliális-mezenchimális átmenet (EMT) elősegítésére, javítva a sejtek invazivitását. Nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) az ANXA2 túlexpressziója korrelál a tumor stádiummal, nyirokcsomó-metastázissal és távoli áttéttel, és független prognosztikai markerként szolgálhat. Májsejtes karcinómában (HCC) a magas ANXA2 expresszió nemcsak magasabb tumorrecidíva aránnyal áll kapcsolatban, hanem elősegíti az angiogenezist is, tovább hajtva a tumorprogressziót. Glioblastomában (GBM) és vastagbélrákban az ANXA2 szintén felgyorsította a betegségprogressziót olyan mechanizmusokon keresztül, mint az extracelluláris mátrix lebontása, angiogenezis és tumor mikroökonómia szabályozása.

Az ANXA2 nemcsak rossz prognosztikai tényezőként szolgál különféle ráktípusokban, hanem potenciális terápiás célpontként is értékes. Több ANXA2-t célzó monoklonális antitest jelentős antitumor és antiangiogenikus hatást mutatott. Rajkumar és munkatársai kimutatták, hogy az ANXA2 N-terminális epitópját célzó mAb150 monoklonális antitest elősegíti a rákmegnövekedések sejtciklusba való visszatérését, csökkentve az aktivált rákmegnövekedések migrációját és EMT-jét, végső soron gátolva az ascites kialakulását és meghosszabbítva a túlélést egy egér petefészekrák modellben. Egy másik monoklonális antitest, a ch2448, az ANXA2 egyedi glikán epitópját célozza, antitest-függő sejtmediált citotoxicitást kiváltva, hatékonyan gátolva a tumor kialakulását és késleltetve vagy megakadályozva a teratoma fejlődését. A nagy molekulatömegű antitestek mellett felfedezték az első kis molekulájú ANXA2 gátlót háromszorosan negatív emlőrákban, az 5α-epoxialantolakton (5-EAL). Az 5-EAL szelektíven kötődik az ANXA2 konzervált cisztein maradékához, gátolva az ANXA2-S100A10 heterotetramer komplex kialakulását, hatékonyan gátolva a TNBC szaporodását és metastázisát. Ezek a megállapítások kiemelik az ANXA2 hatalmas diagnosztikai és terápiás potenciálját, mint rosszindulatú rákok biomarkere.

Tekintettel az ANXA2 magas expressziójára különféle tumorokban és