68Ga-PFA2 Obrazowanie PET do Diagnostyki Nowotworów Dodatnich pod względem Anneksyny A2

Przerzuty i inwazja guza są głównymi przyczynami zgonów związanych z rakiem, przy czym ponad 90% pacjentów z rakiem umiera z powodu odległych przerzutów. Komórki nowotworowe rozprzestrzeniają się do odległych narządów poprzez miejscową infiltrację, przerzuty krwiopochodne lub przerzuty do węzłów chłonnych, komplikując leczenie i poważnie wpływając na rokowanie i wskaźnik przeżycia pacjentów. Dlatego precyzyjna i wczesna ocena inwazji i przerzutów guza ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji spersonalizowanych planów leczenia i poprawy przeżycia pacjentów.

Obecnie wykrywanie przerzutów guza opiera się głównie na badaniach obrazowych, biomarkerach krwi i analizie histopatologicznej. Spośród nich 18F-FDG PET/CT odgrywa kluczową rolę w określaniu stadium guza i ocenie odległych przerzutów. Jednak jego czułość jest niska w przypadku niektórych guzów, takich jak dobrze zróżnicowany rak wątrobowokomórkowy, rak jelita grubego i glejak wielopostaciowy, a czynniki takie jak stan zapalny mogą prowadzić do wyników fałszywie dodatnich. Dodatkowo, markery nowotworowe w surowicy (takie jak AFP, CEA i CA19-9) często nie są specyficzne u niektórych pacjentów, a analiza histopatologiczna wymaga inwazyjnego pobrania próbek, utrudniając monitorowanie w czasie rzeczywistym. Dlatego opracowanie nieinwazyjnych metod opartych na celach molekularnych do wczesnego i precyzyjnego wykrywania inwazji i przerzutów guza ma znaczną wartość kliniczną.

Inwazja i przerzuty guza to złożony proces obejmujący wiele cząsteczek, które napędzają proliferację komórek rakowych, inwazję otaczających tkanek i tworzenie się guzów wtórnych w odległych narządach. Podczas inwazji i przerzutów komórki rakowe są często poddawane naprężeniom mechanicznym, takim jak ucisk i siły ścinające, co sprawia, że naprawa uszkodzeń błony komórkowej jest kluczowa dla przeżycia inwazyjnych komórek rakowych. Anneksyna A2 (ANXA2) to białko wielofunkcyjne, które odgrywa kluczową rolę w naprawie błony komórkowej, proliferacji, migracji, inwazji i przerzutach komórek rakowych. Badania wykazały, że wyciszenie ANXA2 lub hamowanie jego funkcji za pomocą przeciwciał neutralizujących zmniejsza zdolność komórek rakowych do naprawy uszkodzeń błony, ograniczając tym samym rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych. Nieprawidłowa ekspresja ANXA2 jest powszechną cechą wielu rodzajów guzów. Poziom ekspresji ANXA2 w guzach jest ściśle związany ze wzrostem, inwazją i przerzutami raka trzustki, raka jelita grubego, raka piersi, glejaków i innych guzów.

Ponadto ANXA2 promuje proliferację komórek nowotworowych poprzez ułatwianie replikacji DNA, postęp cyklu komórkowego i neowaskularyzację, wspierając tym samym wzrost i progresję guza. Na przykład w raku piersi ANXA2 promuje aktywację STAT3 poprzez fosforylację Tyr23, zwiększając ekspresję cykliny D1 i MMP2/9, co przyspiesza proliferację, inwazję i przerzuty raka piersi. W raku trzustki ANXA2 reguluje szlak sygnałowy Src/ANXA2/STAT3, aby promować przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT), zwiększając inwazyjność komórek. W niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC) nadekspresja ANXA2 koreluje ze stopniem zaawansowania guza, przerzutami do węzłów chłonnych i przerzutami odległymi, i może służyć jako niezależny marker prognostyczny. W raku wątrobowokomórkowym (HCC) wysoka ekspresja ANXA2 jest nie tylko związana z wyższymi wskaźnikami nawrotów guza, ale także promuje angiogenezę, dodatkowo napędzając progresję guza. W glejaku wielopostaciowym (GBM) i raku jelita grubego wykazano również, że ANXA2 przyspiesza postęp choroby poprzez mechanizmy takie jak degradacja macierzy pozakomórkowej, angiogeneza i regulacja mikrośrodowiska guza.

ANXA2 nie tylko służy jako niekorzystny czynnik prognostyczny dla różnych nowotworów, ale także ma potencjał jako cel terapeutyczny. Kilka przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko ANXA2 wykazało znaczące działanie przeciwnowotworowe i przeciwangiogenne. Rajkumar i in. wykazali, że przeciwciało monoklonalne mAb150, skierowane przeciwko epitopowi N-końcowemu ANXA2, zwiększa ponowne wejście komórek macierzystych raka do cyklu komórkowego, zmniejsza migrację i EMT w aktywowanych komórkach rakowych, ostatecznie hamując powstawanie wodobrzusza i wydłużając przeżycie w mysim modelu raka jajnika. Kolejne przeciwciało monoklonalne, ch2448, celuje w unikalny epitop glikanowy ANXA2, wywołując komórkową cytotoksyczność zależną od przeciwciał, skutecznie hamując powstawanie guza i opóźniając lub zapobiegając rozwojowi potworniaka. Oprócz dużych przeciwciał cząsteczkowych odkryto pierwszy małocząsteczkowy inhibitor ANXA2 w potrójnie ujemnym raku piersi, 5α-epoksyalantolakton (5-EAL). 5-EAL selektywnie wiąże się z zachowanym resztą cysteiną ANXA2, hamując tworzenie się heterotetramerycznego kompleksu ANXA2-S100A10, skutecznie tłumiąc proliferację i przerzuty TNBC. Te odkrycia podkreślają ogromny potencjał diagnostyczny i terapeutyczny ANXA2 jako biomarkera złośliwych nowotworów.

Biorąc pod uwagę wysoką ekspresję ANXA2 w różnych guzach i