68Ga-PFA2 PET-avbildning för diagnostik av Annexin A2-positiva tumörer

Tumörmetastaser och invasion är de främsta orsakerna till cancerrelaterade dödsfall, med över 90 % av cancerpatienter som dör av avlägsna metastaser. Tumörceller sprider sig till avlägsna organ genom lokal infiltration, hematogen metastas eller lymfkörtelmetastas, vilket komplicerar behandlingen och allvarligt påverkar patienternas prognos och överlevnadsgrad. Därför är en precis och tidig bedömning av tumörinvasion och metastas avgörande för att optimera personliga behandlingsplaner och förbättra patientöverlevnad.

För närvarande bygger detektering av tumörmetastas främst på bildundersökningar, blodbiomarkörer och histopatologisk analys. Bland dessa spelar 18F-FDG PET/CT en nyckelroll i tumörstadieindelning och bedömning av avlägsna metastaser. Dess känslighet är dock låg för vissa tumörer, såsom väl differentierad hepatocellulär karcinom, kolorektalcancer och glioblastom, och faktorer som inflammation kan leda till falskt positiva resultat. Dessutom saknar serumtumörmarkörer (som AFP, CEA och CA19-9) ofta specificitet hos vissa patienter, och histopatologisk analys kräver invasiv provtagning, vilket försvårar realtidsövervakning. Därför har utvecklingen av icke-invasiva metoder baserade på molekylära mål för tidig och precis detektering av tumörinvasion och metastas betydande kliniskt värde.

Tumörinvasion och metastas är en komplex process som involverar flera molekyler som driver cancercellsproliferation, invasion av omgivande vävnader och bildning av sekundära tumörer i avlägsna organ. Under invasion och metastas utsätts cancerceller ofta för mekanisk stress, såsom kompression och skjuvkrafter, vilket gör reparation av cellmembranskador avgörande för överlevnad hos invasiva cancerceller. Annexin A2 (ANXA2) är ett multifunktionellt protein som spelar en nyckelroll i cancercellsmembranreparation, proliferation, migration, invasion och metastas. Studier har visat att tystande av ANXA2 eller inhibering av dess funktion med neutraliserande antikroppar minskar cancercellers förmåga att reparera membran skador, vilket därmed begränsar tumörcellspridning. Onormal expression av ANXA2 är ett gemensamt drag i många typer av tumörer. Uttrycksnivån av ANXA2 i tumörer är nära förknippad med tillväxt, invasion och metastas av pankreascancer, kolorektalcancer, bröstcancer, gliom och andra tumörer.

Dessutom främjar ANXA2 tumörcellsproliferation genom att underlätta DNA-replikation, cellcykelprogression och nybildning av blodkärl, vilket därmed stödjer tumörtillväxt och progression. Till exempel, i bröstcancer främjar ANXA2 STAT3-aktivering genom Tyr23-fosforylering, uppreglerar cyklin D1 och MMP2/9, vilket accelererar bröstcancerproliferation, invasion och metastas. I pankreascancer reglerar ANXA2 Src/ANXA2/STAT3-signalvägen för att främja epitel-mesenchymal övergång (EMT), vilket förbättrar cellinvasivitet. I icke-småcellig lungcancer (NSCLC) korrelerar ANXA2-överuttryck med tumörstadieindelning, lymfkörtelmetastas och avlägsna metastaser, och kan fungera som en oberoende prognostisk markör. I hepatocellulärt karcinom (HCC) är högt ANXA2-uttryck inte bara förknippat med högre tumöråterfalls frekvenser utan främjar också angiogenes, vilket ytterligare driver tumörprogression. I glioblastom (GBM) och kolorektalcancer har ANXA2 också visats accelerera sjukdoms progression genom mekanismer som extracellulär matrixnedbrytning, angiogenes och tumörmikromiljöreglering.

ANXA2 fungerar inte bara som en dålig prognostisk faktor för olika cancertyper utan har också potential som ett terapeutiskt mål. Flera monoklonala antikroppar riktade mot ANXA2 har visat betydande antitumör- och antiangiogena effekter. Rajkumar et al. demonstrerade att den monoklonala antikroppen mAb150, riktad mot N-terminala epitopet av ANXA2, förbättrar cancerstamcellers återinträde i cellcykeln, minskar migration och EMT i aktiverade cancerceller, och slutligen inhiberar ascitesbildning och förlänger överlevnad i en musmodell för äggstockscancer. En annan monoklonal antikropp, ch2448, riktar sig mot det unika glykanepitopet av ANXA2, utlöser antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet, och inhiberar effektivt tumörbildning samt fördröjer eller förhindrar teratomutveckling. Förutom stora molekylära antikroppar har den första småmolekylära inhibitorn av ANXA2 i trippelnegativ bröstcancer, 5α-epoxyalantolakton (5-EAL), upptäckts. 5-EAL binder selektivt till den konserverade cysteinresten av ANXA2, inhiberar bildningen av ANXA2-S100A10-heterotetramerkomplexet, och undertrycker effektivt TNBC-proliferation och metastas. Dessa fynd belyser den enorma diagnostiska och terapeutiska potentialen av ANXA2 som en biomarkör för maligna cancertyper.

Med tanke på det höga uttrycket av ANXA2 i olika tumörer och