68Ga-PFA2 PET-bildedannelse for diagnostisering av Annexin A2-positive svulster

Tumormetastaser og invasjon er de ledende årsakene til kreftrelaterte dødsfall, med over 90 % av kreftpasienter som dør av fjerne metastaser. Tumorceller sprer seg til fjerne organer gjennom lokal infiltrering, hematogen metastase eller lymfeknute-metastase, noe som kompliserer behandling og alvorlig påvirker prognosen og overlevelsesraten til pasienter. Derfor er nøyaktig og tidlig vurdering av tumorinvasjon og metastase avgjørende for å optimalisere personlige behandlingsplaner og forbedre pasientoverlevelse.

For tiden avhenger påvisning av tumormetastaser hovedsakelig av bildeundersøkelser, blodbiomarkører og histopatologisk analyse. Blant disse spiller 18F-FDG PET/CT en nøkkelrolle i tumorstadieinndeling og evaluering av fjerne metastaser. Imidlertid er dens sensitivitet lav for visse tumorer, som veldifferensiert hepatocellulært karsinom, tykktarmskreft og glioblastom, og faktorer som betennelse kan føre til falske positive funn. I tillegg mangler ofte serumtumormarkører (som AFP, CEA og CA19-9) spesifisitet hos noen pasienter, og histopatologisk analyse krever invasiv prøvetaking, noe som gjør sanntids overvåking vanskelig. Derfor har utvikling av ikke-invasive metoder basert på molekylære mål for tidlig og presis deteksjon av tumorinvasjon og metastase betydelig klinisk verdi.

Tumorinvasjon og metastase er en kompleks prosess som involverer flere molekyler som driver kreftcelleproliferasjon, invasjon av omkringliggende vev og dannelse av sekundære tumorer i fjerne organer. Under invasjon og metastase utsettes kreftceller ofte for mekanisk stress, som kompresjon og skjærkrefter, noe som gjør reparasjon av cellemembranskader avgjørende for overlevelsen til invasive kreftceller. Annexin A2 (ANXA2) er et multifunksjonelt protein som spiller en nøkkelrolle i kreftcellemembranreparasjon, proliferasjon, migrasjon, invasjon og metastase. Studier har vist at nedregulering av ANXA2 eller hemming av dens funksjon med nøytraliserende antistoffer reduserer evnen til kreftceller til å reparere membran skader, og dermed begrenser tumorcelledisseminering. Unormal ekspresjon av ANXA2 er et fellestrekk i mange typer tumorer. Ekspresjonsnivået av ANXA2 i tumorer er nært knyttet til vekst, invasjon og metastase av bukspyttkjertelkreft, tykktarmskreft, brystkreft, gliomer og andre tumorer.

Videre fremmer ANXA2 tumorcelleproliferasjon ved å lette DNA-replikasjon, celle syklus progresjon og nyvaskularisering, og dermed støtte tumortilvekst og progresjon. For eksempel, i brystkreft, fremmer ANXA2 STAT3-aktivering gjennom Tyr23-fosforylering, oppregulering av syklin D1 og MMP2/9, noe som akselererer brystkreftproliferasjon, invasjon og metastase. I bukspyttkjertelkreft regulerer ANXA2 Src/ANXA2/STAT3-signalveien for å fremme epitel-mesenchymal overgang (EMT), og forbedrer cellulær invasivitet. I ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) korrelerer ANXA2-overekspresjon med tumorstadium, lymfeknute-metastase og fjerne metastaser, og kan tjene som en uavhengig prognostisk markør. I hepatocellulært karsinom (HCC) er høy ANXA2-ekspresjon ikke bare assosiert med høyere tumorresidivrater, men fremmer også angiogenese, og driver ytterligere tumorprogresjon. I glioblastom (GBM) og tykktarmskreft har ANXA2 også vist seg å akselerere sykdomsprogresjon gjennom mekanismer som ekstracellulær matriksnedbrytning, angiogenese og tumormikromiljøregulering.

ANXA2 tjener ikke bare som en dårlig prognostisk faktor for ulike kreftformer, men har også potensial som et terapeutisk mål. Flere monoklonale antistoffer rettet mot ANXA2 har vist betydelige antikreft- og antiangiogeniske effekter. Rajkumar et al. demonstrerte at det monoklonale antistoffet mAb150, rettet mot N-terminale epitopet til ANXA2, forbedrer kreftstamcellers gjeninntreden i celle syklusen, reduserer migrasjon og EMT i aktiverte kreftceller, og til slutt hemmer ascitesdannelse og forlenger overlevelse i en musemodell for eggstokkkreft. Et annet monoklonalt antistoff, ch2448, retter seg mot det unike glykanepitopet til ANXA2, utløser antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet, og hemmer effektivt tumordannelse og forsinker eller forhindrer teratomutvikling. I tillegg til store molekylære antistoffer, er den første småmolekylære inhibitoren av ANXA2 i trippel-negativ brystkreft, 5α-epoksyalantolakton (5-EAL), oppdaget. 5-EAL binder selektivt til den konserverte cysteinresten av ANXA2, hemmer dannelsen av ANXA2-S100A10 heterotetramer-komplekset, og undertrykker effektivt TNBC-proliferasjon og metastase. Disse funnene fremhever det enorme diagnostiske og terapeutiske potensialet til ANXA2 som en biomarkør for maligne kreftformer.

Gitt den høye ekspresjonen av ANXA2 i ulike tumorer og