68Ga-PFA2 PET-beeldvorming voor de diagnose van Annexine A2-positieve tumoren

Tumormetastase en -invasie zijn de belangrijkste oorzaken van kankersterfte, waarbij meer dan 90% van de kankerpatiënten overlijdt aan uitzaaiingen op afstand. Tumorcellen verspreiden zich naar verre organen via lokale infiltratie, hematogene metastase of lymfekliermetastase, wat de behandeling bemoeilijkt en de prognose en overlevingskans van patiënten ernstig beïnvloedt. Daarom is een nauwkeurige en vroege beoordeling van tumorinvasie en -metastase cruciaal voor het optimaliseren van gepersonaliseerde behandelplannen en het verbeteren van de patiëntoverleving.

Momenteel berust de detectie van tumormetastase voornamelijk op beeldvormend onderzoek, bloedbiomarkers en histopathologische analyse. Onder deze speelt 18F-FDG PET/CT een sleutelrol bij tumorstadiëring en evaluatie van uitzaaiingen op afstand. De gevoeligheid is echter laag voor bepaalde tumoren, zoals goed gedifferentieerd hepatocellulair carcinoom, colorectale kanker en glioblastoom, en factoren zoals ontsteking kunnen leiden tot vals-positieven. Bovendien ontbreekt bij serumtumormarkers (zoals AFP, CEA en CA19-9) vaak specificiteit bij sommige patiënten, en histopathologische analyse vereist invasieve bemonstering, waardoor real-time monitoring moeilijk is. Daarom heeft de ontwikkeling van niet-invasieve methoden gebaseerd op moleculaire doelwitten voor vroege en precieze detectie van tumorinvasie en -metastase aanzienlijke klinische waarde.

Tumorinvasie en -metastase is een complex proces waarbij meerdere moleculen betrokken zijn die de proliferatie van kankercellen, invasie van omliggende weefsels en de vorming van secundaire tumoren in verre organen aansturen. Tijdens invasie en metastase worden kankercellen vaak blootgesteld aan mechanische stress, zoals compressie en schuifkrachten, waardoor herstel van celschade cruciaal is voor de overleving van invasieve kankercellen. Annexine A2 (ANXA2) is een multifunctioneel eiwit dat een sleutelrol speelt bij het herstel van het kankercelmembraan, proliferatie, migratie, invasie en metastase. Studies tonen aan dat het uitschakelen van ANXA2 of het remmen van de functie ervan met neutraliserende antilichamen het vermogen van kankercellen om membraanschade te herstellen vermindert, waardoor de verspreiding van tumorcellen wordt beperkt. Abnormale expressie van ANXA2 is een veelvoorkomend kenmerk bij vele soorten tumoren. Het expressieniveau van ANXA2 in tumoren is nauw verbonden met de groei, invasie en metastase van pancreaskanker, colorectale kanker, borstkanker, gliomen en andere tumoren.

Bovendien bevordert ANXA2 tumorcelproliferatie door het faciliteren van DNA-replicatie, celcyclusprogressie en neovascularisatie, waardoor tumorgroei en -progressie worden ondersteund. Bijvoorbeeld, bij borstkanker bevordert ANXA2 STAT3-activering via Tyr23-fosforylering, wat cycline D1 en MMP2/9 opreguleert, wat de proliferatie, invasie en metastase van borstkanker versnelt. Bij pancreaskanker reguleert ANXA2 de Src/ANXA2/STAT3-signaleringsroute om epitheliale-mesenchymale transitie (EMT) te bevorderen, waardoor de cellulaire invasiviteit toeneemt. Bij niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) correleert ANXA2-overexpressie met tumorstadiëring, lymfekliermetastase en uitzaaiingen op afstand, en kan het dienen als een onafhankelijke prognostische marker. Bij hepatocellulair carcinoom (HCC) wordt hoge ANXA2-expressie niet alleen geassocieerd met hogere tumorrecidiefpercentages, maar bevordert het ook angiogenese, wat de tumorprogressie verder aanwakkert. Bij glioblastoom (GBM) en colorectale kanker is ook aangetoond dat ANXA2 ziekteprogressie versnelt via mechanismen zoals extracellulaire matrixdegradatie, angiogenese en regulatie van de tumormicro-omgeving.

ANXA2 dient niet alleen als een slechte prognostische factor voor verschillende kankers, maar heeft ook potentieel als therapeutisch doelwit. Verschillende monoklonale antilichamen gericht op ANXA2 hebben significante antitumor- en antiangiogene effecten getoond. Rajkumar et al. toonden aan dat het monoklonale antilichaam mAb150, gericht op het N-terminale epitope van ANXA2, de herintrede van kankerstamcellen in de celcyclus versterkt, migratie en EMT in geactiveerde kankercellen vermindert, en uiteindelijk ascitesvorming remt en de overleving verlengt in een muizenmodel van eierstokkanker. Een ander monoklonaal antilichaam, ch2448, richt zich op het unieke glycaanepitope van ANXA2, wat antilichaam-afhankelijke cel-gemedieerde cytotoxiciteit triggert, waardoor tumorvorming effectief wordt geremd en de ontwikkeling van teratomen wordt vertraagd of voorkomen. Naast grote moleculaire antilichamen is de eerste kleine-molecuulremmer van ANXA2 in triple-negatieve borstkanker ontdekt: 5α-epoxyalantolacton (5-EAL). 5-EAL bindt selectief aan het geconserveerde cysteïneresidu van ANXA2, remt de vorming van het ANXA2-S100A10-heterotetrameercomplex, en onderdrukt effectief TNBC-proliferatie en -metastase. Deze bevindingen benadrukken het enorme diagnostische en therapeutische potentieel van ANXA2 als biomarker voor maligne kankers.

Gezien de hoge expressie van ANXA2 in verschillende tumoren en