Imaging PET con 68Ga-PFA2 per la Diagnosi di Tumori Positivi all'Annessina A2

La metastasi e l'invasione tumorale sono le principali cause di decessi correlati al cancro, con oltre il 90% dei pazienti oncologici che muoiono per metastasi a distanza. Le cellule tumorali si diffondono a organi distanti attraverso infiltrazione locale, metastasi ematogena o metastasi linfonodale, complicando il trattamento e influenzando gravemente la prognosi e il tasso di sopravvivenza dei pazienti. Pertanto, una valutazione precisa e precoce dell'invasione e della metastasi tumorale è cruciale per ottimizzare i piani di trattamento personalizzati e migliorare la sopravvivenza dei pazienti.

Attualmente, il rilevamento delle metastasi tumorali si basa principalmente su esami di imaging, biomarcatori ematici e analisi istopatologiche. Tra questi, la PET/CT con 18F-FDG svolge un ruolo chiave nella stadiazione del tumore e nella valutazione delle metastasi a distanza. Tuttavia, la sua sensibilità è bassa per alcuni tumori, come il carcinoma epatocellulare ben differenziato, il cancro del colon-retto e il glioblastoma, e fattori come l'infiammazione possono portare a falsi positivi. Inoltre, i marcatori tumorali sierici (come AFP, CEA e CA19-9) spesso mancano di specificità in alcuni pazienti, e l'analisi istopatologica richiede un campionamento invasivo, rendendo difficile il monitoraggio in tempo reale. Pertanto, lo sviluppo di metodi non invasivi basati su bersagli molecolari per la rilevazione precoce e precisa dell'invasione e della metastasi tumorale ha un significativo valore clinico.

L'invasione e la metastasi tumorale sono processi complessi che coinvolgono molecole multiple che guidano la proliferazione delle cellule cancerose, l'invasione dei tessuti circostanti e la formazione di tumori secondari in organi distanti. Durante l'invasione e la metastasi, le cellule cancerose sono spesso sottoposte a stress meccanici, come compressione e forze di taglio, rendendo la riparazione del danno alla membrana cellulare cruciale per la sopravvivenza delle cellule cancerose invasive. L'Annessina A2 (ANXA2) è una proteina multifunzionale che svolge un ruolo chiave nella riparazione della membrana cellulare delle cellule cancerose, nella proliferazione, migrazione, invasione e metastasi. Gli studi hanno dimostrato che il silenziamento di ANXA2 o l'inibizione della sua funzione con anticorpi neutralizzanti riduce la capacità delle cellule cancerose di riparare il danno alla membrana, limitando così la disseminazione delle cellule tumorali. L'espressione anomala di ANXA2 è una caratteristica comune in molti tipi di tumori. Il livello di espressione di ANXA2 nei tumori è strettamente associato alla crescita, invasione e metastasi del cancro del pancreas, del cancro del colon-retto, del cancro al seno, dei gliomi e di altri tumori.

Inoltre, ANXA2 promuove la proliferazione delle cellule tumorali facilitando la replicazione del DNA, la progressione del ciclo cellulare e la neovascolarizzazione, supportando così la crescita e la progressione del tumore. Ad esempio, nel cancro al seno, ANXA2 promuove l'attivazione di STAT3 attraverso la fosforilazione di Tyr23, regolando positivamente la ciclina D1 e MMP2/9, il che accelera la proliferazione, invasione e metastasi del cancro al seno. Nel cancro del pancreas, ANXA2 regola la via di segnalazione Src/ANXA2/STAT3 per promuovere la transizione epiteliale-mesenchimale (EMT), migliorando l'invasività cellulare. Nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), la sovraespressione di ANXA2 è correlata con la stadiazione del tumore, la metastasi linfonodale e la metastasi a distanza, e può servire come marcatore prognostico indipendente. Nel carcinoma epatocellulare (HCC), l'elevata espressione di ANXA2 non solo è associata a tassi di recidiva tumorale più alti, ma promuove anche l'angiogenesi, guidando ulteriormente la progressione del tumore. Nel glioblastoma (GBM) e nel cancro del colon-retto, è stato anche dimostrato che ANXA2 accelera la progressione della malattia attraverso meccanismi come la degradazione della matrice extracellulare, l'angiogenesi e la regolazione del microambiente tumorale.

ANXA2 non solo serve come fattore prognostico sfavorevole per vari tumori, ma ha anche il potenziale di essere un bersaglio terapeutico. Diversi anticorpi monoclonali che prendono di mira ANXA2 hanno mostrato significativi effetti antitumorali e antiangiogenici. Rajkumar et al. hanno dimostrato che l'anticorpo monoclonale mAb150, che prende di mira l'epitopo N-terminale di ANXA2, migliora il rientro delle cellule staminali cancerose nel ciclo cellulare, riducendo la migrazione e l'EMT nelle cellule cancerose attivate, inibendo infine la formazione di ascite e prolungando la sopravvivenza in un modello murino di cancro ovarico. Un altro anticorpo monoclonale, ch2448, prende di mira l'epitopo glicanico unico di ANXA2, innescando la citotossicità cellulare mediata da anticorpo, inibendo efficacemente la formazione del tumore e ritardando o prevenendo lo sviluppo del teratoma. Oltre agli anticorpi di grandi dimensioni, è stato scoperto il primo inibitore a piccole molecole di ANXA2 nel cancro al seno triplo negativo, il 5α-epossialantolattone (5-EAL). Il 5-EAL si lega selettivamente al residuo di cisteina conservato di ANXA2, inibendo la formazione del complesso eterotetramerico ANXA2-S100A10, sopprimendo efficacemente la proliferazione e la metastasi del TNBC. Questi risultati evidenziano l'enorme potenziale diagnostico e terapeutico di ANXA2 come biomarcatore per tumori maligni.

Data l'elevata espressione di ANXA2 in vari tumori e