68Ga-PFA2 PET Imaging for the Diagnosis of Annexin A2-Positive Tumors

A metástase e invasão tumoral são as principais causas de morte relacionadas com cancro, com mais de 90% dos doentes oncológicos a morrerem de metástases distantes. As células tumorais disseminam-se para órgãos distantes através de infiltração local, metastização hematogénea ou metastização linfática, complicando o tratamento e afectando gravemente o prognóstico e a taxa de sobrevivência dos doentes. Por conseguinte, a avaliação precisa e precoce da invasão e metástase tumoral é crucial para optimizar os planos de tratamento personalizados e melhorar a sobrevivência dos doentes.

Actualmente, a detecção de metástases tumorais baseia-se principalmente em exames de imagem, biomarcadores sanguíneos e análise histopatológica. Entre estes, o 18F-FDG PET/CT desempenha um papel fundamental na estadiagem tumoral e na avaliação de metástases distantes. No entanto, a sua sensibilidade é baixa para certos tumores, como o carcinoma hepatocelular bem diferenciado, o cancro colorrectal e o glioblastoma, e factores como a inflamação podem levar a falsos positivos. Além disso, os marcadores tumorais séricos (tais como AFP, CEA e CA19-9) frequentemente carecem de especificidade em alguns doentes, e a análise histopatológica requer colheita invasiva, dificultando a monitorização em tempo real. Por conseguinte, o desenvolvimento de métodos não invasivos baseados em alvos moleculares para a detecção precoce e precisa da invasão e metástase tumoral tem um valor clínico significativo.

A invasão e metástase tumoral é um processo complexo que envolve múltiplas moléculas que impulsionam a proliferação de células cancerígenas, a invasão de tecidos circundantes e a formação de tumores secundários em órgãos distantes. Durante a invasão e metástase, as células cancerígenas estão frequentemente sujeitas a stress mecânico, como forças de compressão e de corte, tornando a reparação de danos na membrana celular crucial para a sobrevivência de células cancerígenas invasivas. A Anexina A2 (ANXA2) é uma proteína multifuncional que desempenha um papel fundamental na reparação da membrana celular, proliferação, migração, invasão e metástase de células cancerígenas. Estudos demonstraram que silenciar a ANXA2 ou inibir a sua função com anticorpos neutralizantes reduz a capacidade das células cancerígenas para reparar danos na membrana, limitando assim a disseminação de células tumorais. A expressão anormal da ANXA2 é uma característica comum em muitos tipos de tumores. O nível de expressão da ANXA2 em tumores está intimamente associado com o crescimento, invasão e metástase do cancro do pâncreas, cancro colorrectal, cancro da mama, gliomas e outros tumores.

Além disso, a ANXA2 promove a proliferação de células tumorais ao facilitar a replicação do ADN, a progressão do ciclo celular e a neovascularização, apoiando assim o crescimento e progressão tumoral. Por exemplo, no cancro da mama, a ANXA2 promove a activação do STAT3 através da fosforilação da Tyr23, aumentando a expressão da ciclina D1 e da MMP2/9, o que acelera a proliferação, invasão e metástase do cancro da mama. No cancro do pâncreas, a ANXA2 regula a via de sinalização Src/ANXA2/STAT3 para promover a transição epitélio-mesenquimal (EMT), aumentando a invasividade celular. No cancro do pulmão de não-pequenas células (CPNPC), a sobreexpressão da ANXA2 correlaciona-se com o estadiamento tumoral, metástase linfática e metástase distante, e pode servir como um marcador prognóstico independente. No carcinoma hepatocelular (CHC), a elevada expressão da ANXA2 não só está associada a taxas de recidiva tumoral mais elevadas, como também promove a angiogénese, impulsionando ainda mais a progressão tumoral. No glioblastoma (GBM) e no cancro colorrectal, também foi demonstrado que a ANXA2 acelera a progressão da doença através de mecanismos como a degradação da matriz extracelular, angiogénese e regulação do microambiente tumoral.

A ANXA2 não serve apenas como um factor de mau prognóstico para vários cancros, como também tem potencial como alvo terapêutico. Vários anticorpos monoclonais direccionados à ANXA2 demonstraram efeitos antitumorais e antiangiogénicos significativos. Rajkumar et al. demonstraram que o anticorpo monoclonal mAb150, direccionado ao epítopo N-terminal da ANXA2, aumenta a reentrada de células estaminais cancerígenas no ciclo celular, reduzindo a migração e a EMT em células cancerígenas activadas, acabando por inibir a formação de ascite e prolongar a sobrevivência num modelo de cancro do ovário em ratinho. Outro anticorpo monoclonal, o ch2448, direcciona-se ao epítopo glicânico único da ANXA2, desencadeando citotoxicidade celular mediada por anticorpo dependente, inibindo eficazmente a formação tumoral e atrasando ou prevenindo o desenvolvimento de teratoma. Para além de anticorpos de grande dimensão molecular, foi descoberto o primeiro inibidor de pequena molécula da ANXA2 no cancro da mama triplo-negativo, o 5α-epoxialantolactona (5-EAL). O 5-EAL liga-se selectivamente ao resíduo de cisteína conservado da ANXA2, inibindo a formação do complexo heterotetramérico ANXA2-S100A10, suprimindo eficazmente a proliferação e metástase do cancro da mama triplo-negativo. Estes resultados destacam o enorme potencial diagnóstico e terapêutico da ANXA2 como biomarcador para cancros malignos.

Dada a elevada expressão da ANXA2 em vários tumores e