68Ga-PFA2 PET-kuvantaminen Annexin A2-positiivisten kasvainten diagnosoimiseksi

Kasvainmetastaasit ja invaasio ovat syöpäkuolemien johtavia syitä, ja yli 90 % syöpäpotilaista kuolee kaukaisiin metastasseihin. Kasvainsolut leviävät kaukaisiin elimiin paikallisen infiltraation, hematogeenisen metastasoinnin tai imusolmukemetastasoinnin kautta, mikä monimutkaistaa hoitoa ja vaikuttaa merkittävästi potilaiden ennusteeseen ja selviytymisprosenttiin. Siksi kasvaininvasion ja metastasoinnin tarkka ja varhainen arviointi on ratkaisevan tärkeää yksilöllisten hoitosuunnitelmien optimoimiseksi ja potilaiden selviytymisen parantamiseksi.

Tällä hetkellä kasvainmetastaasien havaitseminen perustuu pääasiassa kuvantamistutkimuksiin, veren biomarkkereihin ja histopatologiseen analyysiin. Näistä 18F-FDG PET/CT:llä on keskeinen rooli kasvainten vaiheistamisessa ja kaukaisten metastassien arvioinnissa. Sen herkkyys on kuitenkin alhainen tietyissä kasvaimissa, kuten hyvin erilaistuneessa maksasyöpäsolukarsinoomassa, paksusuolen syövässä ja glioblastoomassa, ja tekijät kuten tulehdus voivat johtaa vääriin positiivisiin tuloksiin. Lisäksi seerumin kasvainmerkkiaineet (kuten AFP, CEA ja CA19-9) puuttuvat usein spesifisyydestä joillakin potilailla, ja histopatologinen analyysi vaatii invasiivista näytteenottoa, mikä vaikeuttaa reaaliaikaista seurantaa. Siksi molekyylikohteisiin perustuvien ei-invasiivisten menetelmien kehittäminen kasvaininvasion ja metastasoinnin varhaiseen ja tarkkaan havaitsemiseen on merkittävää kliinistä arvoa.

Kasvaininvasion ja metastasoinnin on monimutkainen prosessi, johon liittyy useita molekyylejä, jotka ohjaavat syöpäsolujen lisääntymistä, ympäröivien kudosten invaasioita ja toissijaisten kasvainten muodostumista kaukaisissa elimissä. Invaasion ja metastasoinnin aikana syöpäsolut ovat usein mekaanisen rasituksen alaisia, kuten puristuksen ja leikkausvoimien, mikä tekee solukalvon vaurioiden korjaamisesta ratkaisevan tärkeää invasiivisten syöpäsolujen selviytymiselle. Anneksiini A2 (ANXA2) on monitoimiproteiini, jolla on keskeinen rooli syöpäsolujen solukalvon korjauksessa, lisääntymisessä, migraatiossa, invaasiossa ja metastasoinnissa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että ANXA2:n hiljentäminen tai sen toiminnan estäminen neutraloivilla vasta-aineilla vähentää syöpäsolujen kykyä korjata solukalvon vaurioita, rajoittaen siten kasvainsolujen leviämistä. ANXA2:n epänormaali ilmentyminen on yhteinen piirre monentyyppisissä kasvaimissa. ANXA2:n ilmentymistaso kasvaimissa liittyy läheisesti haiman syövän, paksusuolen syövän, rintasyövän, glioomien ja muiden kasvainten kasvuun, invaasioon ja metastasoinnin.

Lisäksi ANXA2 edistää kasvainsolujen lisääntymistä helpottamalla DNA:n replikaatiota, solusyklin etenemistä ja uusien verisuonten muodostumista, tukien siten kasvainten kasvua ja etenemistä. Esimerkiksi rintasyövässä ANXA2 edistää STAT3:n aktivaatiota Tyr23-fosforylaation kautta, säätäen ylöspäin sykliini D1:ä ja MMP2/9:ää, mikä nopeuttaa rintasyövän lisääntymistä, invaasioita ja metastasoinnin. Haimasyövässä ANXA2 säätelee Src/ANXA2/STAT3-signalointireittiä edistääkseen epiteeli-mesenkyymisiä siirtymää (EMT), parantaen solujen invasiivisuutta. Ei-pienissä keuhkosyöpäsoluissa (NSCLC) ANXA2:n yli-ilmentyminen korreloi kasvainten vaiheistuksen, imusolmukemetastasoinnin ja kaukaisten metastassien kanssa, ja se voi toimia itsenäisenä ennustemerkkiaineena. Maksasyöpäsolukarsinoomassa (HCC) korkea ANXA2-ilmentyminen ei ole vain yhteydessä korkeampiin kasvainten uusiutumisprosentteihin vaan myös edistää angiogeneesiä, edistäen edelleen kasvainten etenemistä. Glioblastoomassa (GBM) ja paksusuolen syövässä ANXA2 on myös osoitettu nopeuttavan sairauden etenemistä mekanismien kuten soluväliaineen hajoamisen, angiogeneesin ja kasvainmikroympäristön säätelyn kautta.

ANXA2 ei toimi vain huonona ennustetekijänä erilaisille syöville, vaan sillä on myös potentiaalia terapeuttisena kohteena. Useat ANXA2:ta kohdistavat monoklonaaliset vasta-aineet ovat osoittaneet merkittäviä antikasvain- ja antiangiogeneesivaikutuksia. Rajkumar et al. osoittivat, että monoklonaalinen vasta-aine mAb150, joka kohdistuu ANXA2:n N-terminaaliseen epitooppiin, parantaa syöpäkantasolujen palaamista solusykliin, vähentää migraatiota ja EMT:ä aktivoitujen syöpäsolujen keskuudessa, lopulta estäen askiitin muodostumista ja pidentäen selviytymistä hiiren munasarjasyöpämallissa. Toinen monoklonaalinen vasta-aine, ch2448, kohdistuu ANXA2:n ainutlaatuiseen glykaani-epitooppiin, laukaisten vasta-aineriippuvaista soluvälitteistä sytotoksisuutta, tehokkaasti estäen kasvainten muodostumista ja viivästyttäen tai estäen teratoomien kehittymistä. Suurten molekyylivasta-aineiden lisäksi on löydetty ensimmäinen pienen molekyylin ANXA2-estäjä kolminkertaisesti negatiivisessa rintasyövässä, 5α-epoksialantolaktoni (5-EAL). 5-EAL sitoutuu selektiivisesti ANXA2:n konservoituneeseen kysteiinijäämään, estäen ANXA2-S100A10-heterotetraamerikompleksin muodostumisen, tehokkaasti estäen TNBC:n lisääntymistä ja metastasoinnin. Nämä löydökset korostavat ANXA2:n valtavaa diagnostista ja terapeuttista potentiaalia pahanlaatuisten syöpien biomarkkerina.

Ottaen huomioon ANXA2:n korkean ilmentymisen erilaisissa kasvaimissa ja