末梢動脈閉塞性疾患および慢性重症下肢虚血における抗血栓性ヘパリン・プロテオグリカンミメティックAPACの安全性 (HEALING)

対象基準（パートA1、B1、B2）：

1. 45～85歳の男性および閉経後女性（すなわち、月経が12か月間なく、他の医学的原因がない場合）で、85歳まで。
2. a. PAOD分類FontaineステージIIIまたはIVと診断されていること、b. 造影CT血管造影（CTA）/磁気共鳴血管造影（MRA）/デジタルサブトラクション血管造影（DSA）に基づき、治療対象の動脈セグメントの総長が膝下病変で5 cm以上であること（パートB1およびB2）、c. 明らかな感染や骨浸潤のない表在性前足部創傷（WIfI 0-1および2は足指に限り、WIfI感染0-1）が許容されること、d. 血管内治療を受けていること。（パートA1では、事前に予定された血管内治療がDay 8の研究訪問前に実施される場合、患者は登録されません。）
3. PAODの診断の一部として、研究登録前3か月以内に造影剤を用いたCTA/MRA/DSAが実施され、その結果が患者の医療記録で利用可能であること。
4. 患者は、最初のAPAC投与前少なくとも5日間、抗血栓薬（アセチルサリチル酸[最大100 mgを1日1回（QD）]またはクロピドグレル[最大75 mg QD]）で治療されていること。
5. 研究者の評価により、適切な脂質低下療法を受けていること。
6. 研究に対する有効で自発的な書面によるインフォームドコンセントを提供する能力と意思があること。
7. 男性はコンドームの使用に同意し、妊娠可能な女性パートナー（すなわち、初潮後から閉経まで、永久不妊[子宮摘出術、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術]でない限り）は、研究治療中に効果的な避妊法を使用することに同意すること。効果的な方法には以下が含まれる：排卵抑制に関連する複合（エストロゲンおよびプロゲスチン含有）ホルモン避妊（経口、膣内、または経皮）；排卵抑制に関連するプロゲスチンのみのホルモン避妊（経口、注射、または埋め込み）；子宮内避妊器具（IUD）；子宮内ホルモン放出システム（IUS）；両側卵管閉塞；パートナーの精管切除；禁欲。
8. 男性は、研究治療中に精子提供を控えること。

対象基準（パートA2）：

1. 45～85歳の男性および閉経後女性（すなわち、月経が12か月間なく、他の医学的原因がない場合）で、85歳まで。
2. a. PAOD分類FontaineステージIIaおよびIIbと診断されていること、b. 最初のAPAC投与後90日以内に血管内血行再建術が予定されていないこと。
3. 中等度から重度の動脈疾患、ABI＜0.7。
4. 患者は評価可能なトレッドミル運動負荷試験を実施できること。
5. 患者は、最初のAPAC投与前少なくとも5日間、抗血栓薬（アセチルサリチル酸[最大100 mg QD]またはクロピドグレル[最大75 mg QD]）で治療されていること。
6. 研究者の評価により、適切な脂質低下療法を受けていること。
7. 研究に対する有効で自発的な書面によるインフォームドコンセントを提供する能力と意思があること。
8. 男性はコンドームの使用に同意し、妊娠可能な女性パートナー（すなわち、初潮後から閉経まで、永久不妊[子宮摘出術、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術]でない限り）は、研究治療中に効果的な避妊法を使用することに同意すること。効果的な方法には以下が含まれる：排卵抑制に関連する複合（エストロゲンおよびプロゲスチン含有）ホルモン避妊（経口、膣内、または経皮）；排卵抑制に関連するプロゲスチンのみのホルモン避妊（経口、注射、または埋め込み）；IUD；IUS；両側卵管閉塞；パートナーの精管切除；禁欲。
9. 男性は、研究治療中に精子提供を控えること。

除外基準：

1. 踵部および中足部の虚血性病変、および中足趾節関節またはそれより近位の部位で骨、関節、または腱に浸潤する病変（創傷または壊疽）。
2. 急性肢端虚血（例：血栓塞栓性疾患）。
3. 動脈瘤の既往または現病歴。
4. 対側からのクロスオーバーアクセスを用いた血管内血行再建術が実施されること（パートB1およびB2）。
5. 止血障害に関連する既往または既知の状態、すなわち、頭蓋内出血リスクの増加（例：頭蓋内出血、くも膜下出血、出血性脳卒中、血栓性または塞栓性脳卒中の既往、登録後6か月以内の消化管出血、または過去の後腹膜出血）、または遺伝性または後天性出血性疾患（例：フォン・ヴィレブランド病、血友病、その他の止血障害を引き起こす関連診断）。
6. 現在、何らかの医学的理由で治療用量の抗凝固療法（ワルファリン、アピキサバン、リバーロキサバン、ダビガトラン、エドキサバン、フォンダパリヌクス、またはヘパリン誘導体）を使用していること。（二経路阻害[=アセチルサリチル酸100 mg + リバーロキサバン2.5 mg x 2]の使用は禁忌ではないが、介入日および再投与日には一時的に中止する）
7. 複合抗血小板薬（アスピリン + P2Y12拮抗薬[クロピドグレル、チカグレロル、プラスグレル]）で治療されている患者。
8. 自己免疫性糖尿病（1型糖尿病、または成人潜在性自己免疫性糖尿病[LADA]）、血管炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、またはその他の一般的自己免疫疾患の診断。
9. BMI＞35 kg/m^2。
10. 研究者の判断により、臨床的に有意な急性感染症を有する患者。
11. 最初のAPAC投与前2週間以内または治療期間中に非ステロイド性抗炎症薬を使用していること。疼痛管理が必要な場合は、パラセタモールまたはトラマドール（例：オピオイドパッチ）を使用してもよい。
12. 最初のAPAC投与前2週間以内または治療期間中に選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）を使用していること。
13. IMP治療前28日以内に経口でグリコサミノグリカン、オメガ3、または関連製品を使用していること。
14. 過去90日以内に大手術、大外傷、または血管内治療を受けた、またはスクリーニング訪問前に臓器生検を受けた、または研究期間中にそのような介入が予定されていること。
15. 管理不良の高血圧（収縮期血圧＞160 mmHgまたは拡張期血圧＞100 mmHg）。
16. スクリーニング時に血中ヘモグロビン濃度＜120 g/Lまたは＞170 g/L（男性）、＜110 g/Lまたは＞160 g/L（女性）。
17. 血中血小板数＜150 x 10^9/Lまたは＞450 x 10^9/L、および/または白血球数が基準範囲下限または＞12 x 10^9/Lを超えないこと。
18. 臨床的に有意に延長した血漿PT（＞1.2倍）または値が50%未満（正常基準範囲70-130%の場合）。
19. APTTが基準範囲上限を超えていること。
20. ヘパリン起因性血小板減少症の既往がある患者。
21. 既知の重大な肝疾患を有する患者、含む。スクリーニング時にアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）および/またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）レベル＞正常上限（ULN）の2.5倍。
22. 重度の慢性腎臓病の診断、eGFRカテゴリー4または5（慢性腎臓病疫学共同研究[CKD-EPI]の計算によるeGFR＜30 mL/min/1.73 m2）、またはアルブミン尿ステージA3（uACR＞300 mg/g）。
23. 活動性悪性腫瘍を有する、またはスクリーニング訪問前5年以内に悪性腫瘍（骨髄移植を含む）の治療を受けた患者。ただし、スクリーニング前少なくとも90日に治癒した限局性基底細胞癌または有棘細胞皮膚癌を除く。
24. 過去にAPAC治療を受けたことがあること。
25. ヘパリン、ヘパリン製品、APAC、および/または抗血小板薬（例：アスピリンまたはクロピドグレル）、およびAPACの拮抗剤である硫酸プロタミンに対する既知のアレルギーまたは過敏症を有する患者。
26. スクリーニング前90日以内に試験薬または試験機器の研究に参加したことがあること。
27. 遺伝子治療を受けたことがある患者。
28. 既知の抗リン脂質抗体症候群またはその他の既知の重大な血栓性素因（FVライデンまたはFIIG20210A変異のホモ接合体、またはリン脂質抗体症候群、アンチトロンビン、プロテインCまたはプロテインS欠乏症、または複合血栓性素因）。
29. 研究の実施を妨げる、または研究の実施に関連する併存疾患、状態、または治療、または研究者の判断により、本研究において患者に容認できないリスクをもたらすと判断されるもの。
30. 研究者の判断により、重度の併存疾患を有し、生命予後が限られている患者。
31. プロトコルを遵守できない、または研究者または施設スタッフと十分に協力できない、または同意しない患者。
32. 現在および/または薬物乱用（違法薬物の使用と定義）またはアルコール乱用（男性で週23-24杯以上、女性で週12-16杯以上のアルコール飲料の日常的摂取と定義）の既往がある患者。