Bezpieczeństwo antytrombocytowego mimetiku proteoglikanu heparyny APAC w chorobie tętnic obwodowych i przewlekłym niedokrwieniu kończyn zagrażającym amputacji (HEALING)

Kryteria włączenia (części A1, B1 i B2):

1. Mężczyźni w wieku 45-85 lat i kobiety po menopauzie (tj. bez miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej) do 85. roku życia.
2. Zdiagnozowano a. klasyfikację PAOD wg Fontaine'a w stadium III lub IV, b. całkowita długość segmentu tętniczego poddawanego leczeniu ≥ 5 cm poniżej zmiany(n) podkolanowej w oparciu o angiografię tomografii komputerowej z kontrastem (CTA)/angiografię rezonansu magnetycznego (MRA)/cyfrową angiografię subtrakcyjną (DSA) (część B1 i B2), c. dopuszczalne są powierzchowne rany przodostopia bez jawnej infekcji i naciekania kości (WIfI 0-1 i 2 ograniczone do palców oraz infekcja WIfI 0-1), d. poddawani interwencji wewnątrznaczyniowej. (W części A1, jeśli zaplanowana wcześniej interwencja wewnątrznaczyniowa miałaby miejsce przed wizytą badawczą w dniu 8, pacjent nie powinien być włączany.)
3. CTA/MRA/DSA z środkiem kontrastowym wykonana w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania jako część diagnostyki PAOD, z wynikami dostępnymi w dokumentacji medycznej pacjenta.
4. Pacjenci powinni być leczeni lekiem przeciwpłytkowym, kwasem acetylosalicylowym (do 100 mg raz na dobę [QD]) lub klopidogrelem (do 75 mg QD) przez co najmniej pięć poprzedzających dni przed pierwszą dawką APAC.
5. Odpowiednia terapia obniżająca poziom lipidów, oceniona przez badacza.
6. Zdolność i gotowość do udzielenia ważnej, dobrowolnej pisemnej świadomej zgody na badanie.
7. Mężczyźni muszą być gotowi do używania prezerwatyw, a ich partnerki w wieku rozrodczym (tj. płodne, od menarche do menopauzy, chyba że są trwale bezpłodne [histerektomia, obustronna salpingektomia i obustronna owariektomia]) muszą być gotowe do stosowania wysoce skutecznej antykoncepcji podczas leczenia w badaniu. Wysoce skuteczne metody obejmują: złożoną hormonalną antykoncepcję (zawierającą estrogen i progestagen) związaną z hamowaniem owulacji (doustną, dopochwową lub przezskórną); hormonalną antykoncepcję tylko z progestagenem związaną z hamowaniem owulacji (doustną, iniekcyjną lub implantowaną); wkładkę wewnątrzmaciczną (IUD); wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS); obustronną okluzję jajowodów; partnera po wazektomii; oraz abstynencję seksualną.
8. Mężczyźni muszą powstrzymać się od dawstwa nasienia podczas leczenia w badaniu.

Kryteria włączenia (część A2):

1. Mężczyźni w wieku 45-85 lat i kobiety po menopauzie (tj. bez miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej) do 85. roku życia.
2. Zdiagnozowano a. klasyfikację PAOD wg Fontaine'a w stadium IIa i IIb, b. nie zaplanowano rewaskularyzacji wewnątrznaczyniowej w ciągu 90 dni od pierwszej dawki APAC.
3. Umiarkowana do ciężkiej choroba tętnic, ABI < 0,7.
4. Pacjenci powinni być zdolni do wykonania ocenianego testu wysiłkowego na bieżni.
5. Pacjenci powinni być leczeni lekiem przeciwpłytkowym, kwasem acetylosalicylowym (do 100 mg QD) lub klopidogrelem (do 75 mg QD) przez co najmniej pięć poprzedzających dni przed pierwszą dawką APAC.
6. Odpowiednia terapia obniżająca poziom lipidów, oceniona przez badacza.
7. Zdolność i gotowość do udzielenia ważnej, dobrowolnej pisemnej świadomej zgody na badanie.
8. Mężczyźni muszą być gotowi do używania prezerwatyw, a ich partnerki w wieku rozrodczym (tj. płodne, od menarche do menopauzy, chyba że są trwale bezpłodne [histerektomia, obustronna salpingektomia i obustronna owariektomia]) muszą być gotowe do stosowania wysoce skutecznej antykoncepcji podczas leczenia w badaniu. Wysoce skuteczne metody obejmują: złożoną hormonalną antykoncepcję (zawierającą estrogen i progestagen) związaną z hamowaniem owulacji (doustną, dopochwową lub przezskórną); hormonalną antykoncepcję tylko z progestagenem związaną z hamowaniem owulacji (doustną, iniekcyjną lub implantowaną); IUD; IUS; obustronną okluzję jajowodów; partnera po wazektomii; oraz abstynencję seksualną.
9. Mężczyźni muszą powstrzymać się od dawstwa nasienia podczas leczenia w badaniu.

Kryteria wykluczenia:

1. Jakiekolwiek zmiany niedokrwienne pięty i śródstopia oraz zmiany (rany lub zgorzel) naciekające kości, stawy lub ścięgna w stawach śródstopno-paliczkowych lub bardziej proksymalnych.
2. Ostra niedokrwienna choroba kończyn zagrażająca życiu (np. choroba zakrzepowo-zatorowa).
3. W wywiadzie medycznym lub istniejący tętniak.
4. Interwencja rewaskularyzacji wewnątrznaczyniowej jest wykonywana z przeciwnej strony przy użyciu dostępu krzyżowego (część B1 i B2).
5. W wywiadzie medycznym lub stan związany z zaburzeniami hemostazy, tj. zwiększone ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego, np. wcześniejszy wywiad krwawienia wewnątrzczaszkowego, krwawienia podpajęczynówkowego, udaru krwotocznego, udaru zakrzepowego lub zatorowego, krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy od włączenia, lub krwawienia zaotrzewnowego kiedykolwiek, lub jakiejkolwiek wrodzonej lub nabytej skazy krwotocznej, tj. choroby von Willebranda lub hemofilii lub innej istotnej diagnozy powodującej zaburzenia hemostazy.
6. Aktualne stosowanie terapeutycznej dawki leków przeciwzakrzepowych (warfaryny, apiksabanu, rywaroksabanu, dabigatranu, edoksabanu, fondaparynuksu lub jakiegokolwiek pochodnego heparyny) z jakiegokolwiek powodu medycznego. (Stosowanie podwójnego hamowania szlaku [= kwas acetylosalicylowy 100 mg + rywaroksaban 2,5 mg x 2] nie jest przeciwwskazaniem, ale będzie tymczasowo wstrzymane w dniu interwencji i dniu powtarzania dawkowania)
7. Pacjenci leczeni skojarzonymi lekami przeciwpłytkowymi: aspiryna + antagonista P2Y12 (klopidogrel, tikagrelor, prasugrel).
8. Rozpoznanie autoimmunologicznej cukrzycy (cukrzyca typu 1 lub utajona autoimmunologiczna cukrzyca u dorosłych [LADA]), zapalenia naczyń, reumatoidalnego zapalenia stawów, chorób zapalnych jelit lub innych ogólnych chorób autoimmunologicznych.
9. Wskaźnik masy ciała > 35 kg/m².
10. Pacjenci z klinicznie istotną ostrą infekcją, w ocenie badacza.
11. Stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką APAC lub podczas okresu leczenia. Jeśli wymagany jest lek przeciwbólowy, można stosować paracetamol lub tramadol (np. plaster opioidowy).
12. Stosowanie leków z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką APAC lub podczas okresu leczenia.
13. Doustne stosowanie glikozaminoglikanów lub omega-3 lub produktów pokrewnych w ciągu 28 dni przed leczeniem IMP.
14. Duża operacja, poważny uraz lub jakakolwiek interwencja wewnątrznaczyniowa w ciągu ostatnich 90 dni lub biopsja narządu przed wizytą przesiewową lub zaplanowana taka interwencja podczas badania.
15. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi >160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg).
16. Stężenie hemoglobiny we krwi <120 g/L lub > 170 g/L (mężczyźni) i <110 g/L lub >160 g/L (kobiety) podczas badań przesiewowych.
17. Liczba płytek krwi <150 x 10⁹/L lub > 450 x10⁹/L i/lub liczba leukocytów w dolnym zakresie referencyjnym lub nieprzekraczająca >12 x 10⁹/L.
18. Klinicznie istotnie wydłużony czas protrombinowy osocza (> 1,2-krotnie) lub wartość poniżej 50% (gdy normalny zakres referencyjny wynosi 70-130%).
19. APTT powyżej górnej granicy zakresu referencyjnego.
20. Pacjenci z wywiadem medycznym małopłytkowości indukowanej heparyną.
21. Pacjenci ze znaną istotną chorobą wątroby, w tym poziom aminotransferazy alaninowej (ALT) i/lub aminotransferazy asparaginianowej (AST) > 2,5 x górna granica normy (ULN) podczas badań przesiewowych.
22. Rozpoznanie ciężkiej przewlekłej choroby nerek, zdefiniowanej jako posiadanie kategorii eGFR 4 lub 5 (eGFR < 30 mL/min/1,73 m² według obliczeń Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]) lub albuminurii stadium A3 (uACR >300 mg/g).
23. Pacjenci z aktywnym nowotworem złośliwym lub którzy otrzymali leczenie z powodu jakiegokolwiek nowotworu złośliwego, w tym przeszczepu szpiku kostnego, w ciągu 5 lat przed wizytą przesiewową, z wyjątkiem zlokalizowanego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, który został wyleczony co najmniej 90 dni przed badaniem przesiewowym.
24. Poprzednie leczenie APAC.
25. Pacjenci ze znaną alergią lub nadwrażliwością na heparynę, produkty heparynowe, APAC i/lub leki przeciwpłytkowe (np. aspirynę lub klopidogrel) oraz siarczan protaminy, odtrutkę na APAC.
26. Udział w badaniu leku lub urządzenia eksperymentalnego w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym.
27. Pacjenci, którzy kiedykolwiek otrzymali leczenie terapią genową.
28. Pacjenci ze znanym zespołem antyfosfolipidowym lub inną znaną istotną trombofilią (homozygotyczność dla mutacji FV Leiden lub FIIG20210A, lub zespół przeciwciał fosfolipidowych, niedobór antytrombiny, białka C lub białka S lub trombofilia złożona).
29. Jakakolwiek choroba współistniejąca, stan lub leczenie, które mogłyby zakłócić lub prowadzenie badania, lub które, w opinii badacza, stanowiłyby nieakceptowalne ryzyko dla pacjenta w tym badaniu, w ocenie badacza.
30. Pacjenci z ciężkimi chorobami współistniejącymi i ograniczoną oczekiwaną długością życia, w ocenie badacza.
31. Pacjenci niezdolni lub niechętni do przestrzegania protokołu lub do pełnej współpracy z badaczem lub personelem miejsca badania.
32. Pacjenci z aktualnym i/lub wywiadem nadużywania narkotyków (zdefiniowanym jako używanie narkotyków nielegalnych) lub nadużywania alkoholu (zdefiniowanym jako dzienne spożycie więcej niż 23-24 i 12-16 drinków alkoholowych tygodniowo odpowiednio u mężczyzn i kobiet).