Segurança do mimético de proteoglicano de heparina antitrombótica APAC na doença arterial oclusiva periférica e na isquemia crónica ameaçadora de membro (HEALING)

Critérios de Inclusão (Partes A1, B1 e B2):

1. Homens com idades entre 45-85 anos e mulheres pós-menopáusicas (isto é, sem períodos menstruais durante 12 meses sem causa médica alternativa) até aos 85 anos.
2. Diagnosticado com a. classificação PAOD estádio Fontaine III ou IV, b. o comprimento total do segmento arterial alvo do tratamento ≥ 5 cm abaixo da lesão(ões) do joelho com base em angiografia por tomografia computorizada com contraste (CTA)/angiografia por ressonância magnética (MRA)/angiografia por subtração digital (DSA) (Parte B1 e B2), c. feridas superficiais do antepé sem infeção evidente e invasão óssea (WIfI 0-1 e 2 limitado aos dedos e infeção WIfI 0-1) permitidas, d. a realizar intervenção endovascular. (Na Parte A1, se a intervenção endovascular pré-agendada ocorrer antes da visita de estudo do Dia 8, o paciente não deve ser incluído.)
3. CTA/MRA/DSA com agente de contraste realizado nos 3 meses anteriores à inclusão no estudo como parte do diagnóstico de PAOD, com resultados disponíveis nos registos médicos do paciente.
4. Os pacientes devem ser tratados com medicação antitrombótica, seja ácido acetilsalicílico (até 100 mg uma vez por dia [QD]) ou clopidogrel (até 75 mg QD), pelo menos nos cinco dias anteriores à primeira administração de APAC.
5. Terapia de redução lipídica adequada, conforme avaliado pelo investigador.
6. Capacidade e vontade de fornecer consentimento informado escrito válido e voluntário para o estudo.
7. Os homens devem estar dispostos a usar preservativo e as suas parceiras em idade fértil (isto é, férteis, após a menarca e até se tornarem pós-menopáusicas, a menos que permanentemente estéreis [histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral]) devem estar dispostas a usar contraceção altamente eficaz durante o tratamento no estudo. Métodos altamente eficazes incluem: contraceção hormonal combinada (contendo estrogénio e progestogénio) associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal ou transdérmica); contraceção hormonal apenas com progestogénio associada à inibição da ovulação (oral, injetável ou implantável); dispositivo intrauterino (DIU); sistema intrauterino libertador de hormonas (SIU); oclusão tubária bilateral; parceiro vasectomizado; e abstinência sexual.
8. Os homens devem abster-se de doar esperma durante o tratamento no estudo.

Critérios de Inclusão (Parte A2):

1. Homens com idades entre 45-85 anos e mulheres pós-menopáusicas (isto é, sem períodos menstruais durante 12 meses sem causa médica alternativa) até aos 85 anos.
2. Diagnosticado com a. classificação PAOD estádio Fontaine IIa e IIb, b. não pré-agendado para revascularização endovascular nos 90 dias após a primeira administração de APAC.
3. Doença arterial moderada a grave, ITB < 0,7.
4. Os pacientes devem ser capazes de realizar um teste de exercício em tapete rolante avaliável.
5. Os pacientes devem ser tratados com medicação antitrombótica, seja ácido acetilsalicílico (até 100 mg QD) ou clopidogrel (até 75 mg QD), pelo menos nos cinco dias anteriores à primeira administração de APAC.
6. Terapia de redução lipídica adequada, conforme avaliado pelo investigador.
7. Capacidade e vontade de fornecer consentimento informado escrito válido e voluntário para o estudo.
8. Os homens devem estar dispostos a usar preservativo e as suas parceiras em idade fértil (isto é, férteis, após a menarca e até se tornarem pós-menopáusicas, a menos que permanentemente estéreis [histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral]) devem estar dispostas a usar contraceção altamente eficaz durante o tratamento no estudo. Métodos altamente eficazes incluem: contraceção hormonal combinada (contendo estrogénio e progestogénio) associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal ou transdérmica); contraceção hormonal apenas com progestogénio associada à inibição da ovulação (oral, injetável ou implantável); DIU; SIU; oclusão tubária bilateral; parceiro vasectomizado; e abstinência sexual.
9. Os homens devem abster-se de doar esperma durante o tratamento no estudo.

Critérios de Exclusão:

1. Quaisquer lesões isquémicas do calcanhar e mediopé e lesões (feridas ou gangrena) que invadam ossos, articulações ou tendões nas articulações metatarsofalângicas ou locais mais proximais.
2. Isquemia aguda ameaçadora do membro (por exemplo, doença tromboembólica).
3. Historial médico de, ou aneurisma existente.
4. A intervenção de revascularização endovascular é realizada pelo lado contralateral utilizando acesso cruzado (Parte B1 e B2).
5. Historial médico de, ou condição conhecida por estar associada a hemostasia comprometida, ou seja, risco aumentado de hemorragia intracraniana, por exemplo, historial prévio de hemorragia intracraniana, hemorragia subaracnoideia, acidente vascular cerebral hemorrágico, acidente vascular cerebral trombótico ou tromboembólico, hemorragia gastrointestinal nos 6 meses após a inclusão, ou hemorragia retroperitoneal em qualquer altura, ou qualquer distúrbio hemorrágico hereditário ou adquirido, ou seja, doença de von Willebrand ou hemofilia ou outro diagnóstico relevante que cause hemostasia comprometida.
6. Uso atual de dose terapêutica de anticoagulação (varfarina, apixabano, rivaroxabano, dabigatrano, edoxabano, fondaparinux, ou qualquer derivado de heparina) por qualquer razão médica. (O uso de inibição de dupla via [= ácido acetilsalicílico 100 mg + rivaroxabano 2,5 mg x 2] não é uma contraindicação, mas será temporariamente interrompido no dia da intervenção e no dia da repetição da dose)
7. Pacientes tratados com agentes antiplaquetários combinados: aspirina + antagonista P2Y12 (clopidogrel, ticagrelor, prasugrel).
8. Diagnóstico de diabetes mellitus autoimune (diabetes tipo 1, ou diabetes autoimune latente em adultos [LADA]), vasculite, artrite reumatoide, doenças inflamatórias intestinais, ou outras doenças autoimunes gerais.
9. Índice de massa corporal > 35 kg/m^2.
10. Pacientes com infeção aguda clinicamente significativa, conforme julgado pelo investigador.
11. Uso de medicamentos anti-inflamatórios não esteroides nas 2 semanas anteriores à primeira dose de APAC ou durante o período de tratamento. Se for necessária medicação para a dor, pode ser usado paracetamol ou tramadol (por exemplo, um adesivo de opioide).
12. Uso de medicamento inibidor seletivo da recaptação de serotonina (ISRS) nas 2 semanas anteriores à primeira dose de APAC ou durante o período de tratamento.
13. Uso oral de glicosaminoglicanos ou ómega 3 ou produtos relacionados nos 28 dias antes do tratamento com IMP.
14. Cirurgia maior, trauma maior ou qualquer intervenção endovascular nos últimos 90 dias ou biópsia de órgão antes da visita de triagem ou agendada para tal intervenção durante o estudo.
15. Hipertensão arterial não controlada (pressão arterial sistólica >160 mmHg ou pressão arterial diastólica >100 mmHg).
16. Concentração de hemoglobina no sangue <120 g/L ou > 170 g/L (homens) e <110 g/L ou >160 g/L (mulheres) na triagem.
17. Contagem de plaquetas no sangue <150 x 10^9/L ou > 450 x10^9/L e/ou contagem de leucócitos no limite inferior de referência ou não superior a >12 x 10^9/L.
18. TP plasmática prolongada clinicamente significativamente (> 1,2 vezes) ou um valor inferior a 50% (quando o intervalo de referência normal é 70-130%).
19. TTPa acima do limite superior do intervalo de referência.
20. Pacientes com historial médico de trombocitopenia induzida por heparina.
21. Pacientes com doença hepática significativa conhecida, incluindo um nível de alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) > 2,5 x o limite superior do normal (LSN) na triagem.
22. Diagnóstico de doença renal crónica grave, definida como tendo uma categoria de TFGe 4 ou 5 (TFGe < 30 mL/min/1,73 m2 conforme cálculo da Colaboração Epidemiológica da Doença Renal Crónica [CKD-EPI]) ou albuminúria estádio A3 (uACR >300 mg/g).
23. Pacientes com neoplasia maligna ativa, ou que tenham recebido tratamento para qualquer neoplasia maligna, incluindo transplante de medula óssea, nos 5 anos anteriores à visita de triagem, exceto para cancro de pele basocelular ou espinocelular localizado que tenha sido curado pelo menos 90 dias antes da triagem.
24. Tratamento prévio com APAC.
25. Pacientes com alergia conhecida ou hipersensibilidade a heparina, ou produtos de heparina, APAC, e/ou agentes antiplaquetários (por exemplo, aspirina ou clopidogrel), e sulfato de protamina, o agente de reversão para APAC.
26. Participação num estudo de medicamento ou dispositivo investigacional nos 90 dias anteriores à triagem.
27. Pacientes que alguma vez receberam tratamento com terapia genética.
28. Pacientes com síndrome do anticorpo antifosfolípide conhecida ou outra trombofilia significativa conhecida (homozigotia para mutação FV Leiden ou FIIG20210A, ou síndrome do anticorpo fosfolípide, deficiência de antitrombina, proteína C ou proteína S ou trombofilia combinada).
29. Qualquer doença, condição ou tratamento concomitante que possa interferir com, ou a condução do estudo, ou que, na opinião do investigador, represente um risco inaceitável para o paciente neste estudo, conforme julgado pelo investigador.
30. Pacientes com comorbilidades graves e esperança de vida limitada, conforme julgado pelo investigador.
31. Pacientes incapazes ou não dispostos a cumprir o protocolo ou a cooperar plenamente com o investigador ou pessoal do local.
32. Pacientes com abuso atual e/ou historial de drogas (definido como uso de drogas ilícitas) ou abuso de álcool (definido como consumo diário de mais de 23-24 e 12-16 bebidas alcoólicas por semana em homens e mulheres, respetivamente).