Seguridad del mimético de proteoglicano de heparina antitrombótico APAC en la enfermedad arterial oclusiva periférica y la isquemia crónica que amenaza la extremidad (HEALING)

Criterios de inclusión (Partes A1, B1 y B2):

1. Hombres de 45 a 85 años y mujeres posmenopáusicas (es decir, sin períodos menstruales durante 12 meses sin una causa médica alternativa) hasta los 85 años.
2. Diagnosticados con a. Clasificación de PAOD en estadio III o IV de Fontaine, b. la longitud total del segmento arterial objetivo del tratamiento ≥ 5 cm por debajo de la(s) lesión(es) de la rodilla según angiografía por tomografía computarizada con contraste (CTA)/angiografía por resonancia magnética (MRA)/angiografía por sustracción digital (DSA) (Partes B1 y B2), c. se permiten heridas superficiales del antepié sin infección manifiesta e invasión ósea (WIfI 0-1 y 2 limitado a los dedos e infección WIfI 0-1), d. sometiéndose a intervención endovascular. (En la Parte A1, si la intervención endovascular programada tuviera lugar antes de la visita de estudio del Día 8, el paciente no será incluido).
3. CTA/MRA/DSA con agente de contraste realizado dentro de los 3 meses previos a la inclusión en el estudio como parte del diagnóstico de PAOD, con resultados disponibles en los registros médicos del paciente.
4. Los pacientes deben ser tratados con medicación antitrombótica, ya sea ácido acetilsalicílico (hasta 100 mg una vez al día [QD]) o clopidogrel (hasta 75 mg QD), durante al menos los cinco días anteriores a la primera administración de APAC.
5. Terapia hipolipemiante adecuada, según evaluación del investigador.
6. Capacidad y voluntad de proporcionar un consentimiento informado escrito válido y voluntario para el estudio.
7. Los hombres deben estar dispuestos a usar preservativo y sus parejas femeninas con potencial de embarazo (es decir, fértiles, desde la menarquia hasta la posmenopausia, a menos que sean permanentemente estériles [histerectomía, salpingectomía bilateral y ooforectomía bilateral]) deben estar dispuestas a usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento del estudio. Los métodos altamente efectivos incluyen: anticoncepción hormonal combinada (que contenga estrógeno y progestágeno) asociada con inhibición de la ovulación (oral, intravaginal o transdérmica); anticoncepción hormonal solo con progestágeno asociada con inhibición de la ovulación (oral, inyectable o implantable); dispositivo intrauterino (DIU); sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU); oclusión tubárica bilateral; pareja vasectomizada; y abstinencia sexual.
8. Los hombres deben abstenerse de donar esperma durante el tratamiento del estudio.

Criterios de inclusión (Parte A2):

1. Hombres de 45 a 85 años y mujeres posmenopáusicas (es decir, sin períodos menstruales durante 12 meses sin una causa médica alternativa) hasta los 85 años.
2. Diagnosticados con a. Clasificación de PAOD en estadio IIa y IIb de Fontaine, b. no programados para revascularización endovascular dentro de los 90 días posteriores a la primera administración de APAC.
3. Enfermedad arterial moderada a grave, ITB < 0.7.
4. Los pacientes deben ser capaces de realizar una prueba de esfuerzo en cinta rodante evaluable.
5. Los pacientes deben ser tratados con medicación antitrombótica, ya sea ácido acetilsalicílico (hasta 100 mg QD) o clopidogrel (hasta 75 mg QD), durante al menos los cinco días anteriores a la primera administración de APAC.
6. Terapia hipolipemiante adecuada, según evaluación del investigador.
7. Capacidad y voluntad de proporcionar un consentimiento informado escrito válido y voluntario para el estudio.
8. Los hombres deben estar dispuestos a usar preservativo y sus parejas femeninas con potencial de embarazo (es decir, fértiles, desde la menarquia hasta la posmenopausia, a menos que sean permanentemente estériles [histerectomía, salpingectomía bilateral y ooforectomía bilateral]) deben estar dispuestas a usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento del estudio. Los métodos altamente efectivos incluyen: anticoncepción hormonal combinada (que contenga estrógeno y progestágeno) asociada con inhibición de la ovulación (oral, intravaginal o transdérmica); anticoncepción hormonal solo con progestágeno asociada con inhibición de la ovulación (oral, inyectable o implantable); DIU; SIU; oclusión tubárica bilateral; pareja vasectomizada; y abstinencia sexual.
9. Los hombres deben abstenerse de donar esperma durante el tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Cualquier lesión isquémica del talón y mediopié y lesiones (heridas o gangrena) que invadan huesos, articulaciones o tendones en las articulaciones metatarsofalángicas o sitios más proximales.
2. Isquemia aguda que amenace la extremidad (por ejemplo, enfermedad tromboembólica).
3. Antecedentes médicos de, o un aneurisma existente.
4. La intervención de revascularización endovascular se realiza desde el lado contralateral utilizando acceso cruzado (Partes B1 y B2).
5. Antecedentes médicos de, o condición conocida asociada con hemostasia alterada, es decir, mayor riesgo de hemorragia intracraneal, por ejemplo, antecedentes previos de hemorragia intracraneal, hemorragia subaracnoidea, accidente cerebrovascular hemorrágico, accidente cerebrovascular trombótico o tromboembólico, hemorragia gastrointestinal dentro de los 6 meses posteriores a la inclusión, o hemorragia retroperitoneal en cualquier momento, o cualquier trastorno hemorrágico heredado o adquirido, es decir, enfermedad de von Willebrand o hemofilia u otro diagnóstico relevante que cause hemostasia alterada.
6. Uso actual de dosis terapéutica de anticoagulación (warfarina, apixabán, rivaroxabán, dabigatrán, edoxabán, fondaparinux o cualquier derivado de heparina) por cualquier razón médica. (El uso de inhibición de doble vía [= ácido acetilsalicílico 100 mg + rivaroxabán 2.5 mg x 2] no es una contraindicación, pero se suspenderá temporalmente el día de la intervención y el día de la repetición de la dosis)
7. Pacientes tratados con agentes antiplaquetarios combinados: aspirina + antagonista P2Y12 (clopidogrel, ticagrelor, prasugrel).
8. Diagnóstico de diabetes mellitus autoinmune (diabetes tipo 1, o diabetes autoinmune latente en adultos [LADA]), vasculitis, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias intestinales u otras enfermedades autoinmunes generales.
9. Índice de masa corporal > 35 kg/m^2.
10. Pacientes con infección aguda clínicamente significativa, según criterio del investigador.
11. Uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis de APAC o durante el período de tratamiento. Si se requiere medicación para el dolor, se puede usar paracetamol o tramadol (por ejemplo, un parche opioide).
12. Uso de medicación inhibidora selectiva de la recaptación de serotonina (ISRS) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis de APAC o durante el período de tratamiento.
13. Uso oral de glicosaminoglicanos u omega 3 o productos relacionados dentro de los 28 días antes del tratamiento con IMP.
14. Cirugía mayor, traumatismo mayor o cualquier intervención endovascular dentro de los últimos 90 días o biopsia de órgano antes de la visita de selección o programada para dicha intervención durante el estudio.
15. Hipertensión arterial no controlada (presión arterial sistólica >160 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg).
16. Concentración de hemoglobina en sangre <120 g/L o > 170 g/L (hombres) y <110 g/L o >160 g/L (mujeres) en la selección.
17. Recuento de plaquetas en sangre <150 x 10^9/L o > 450 x10^9/L y/o recuento de leucocitos en el rango de referencia inferior o no superior a >12 x 10^9/L.
18. PT plasmático prolongado clínicamente significativo (> 1.2 veces) o un valor inferior al 50% (cuando el rango de referencia normal es 70-130%).
19. TTPa por encima del límite superior del rango de referencia.
20. Pacientes con antecedentes médicos de trombocitopenia inducida por heparina.
21. Pacientes con enfermedad hepática significativa conocida, incluyendo un nivel de alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) > 2.5 veces el límite superior normal (ULN) en la selección.
22. Diagnóstico de enfermedad renal crónica grave, definida como tener una categoría de TFGe 4 o 5 (TFGe < 30 mL/min/1.73 m2 según cálculo de la Colaboración Epidemiológica de la Enfermedad Renal Crónica [CKD-EPI]) o albuminuria en estadio A3 (uACR >300 mg/g).
23. Pacientes con una neoplasia maligna activa, o que han recibido tratamiento para cualquier neoplasia maligna, incluido trasplante de médula ósea, dentro de los 5 años anteriores a la visita de selección, excepto cáncer de piel basocelular o escamoso localizado que haya sido curado al menos 90 días antes de la selección.
24. Tratamiento previo con APAC.
25. Pacientes con alergia o hipersensibilidad conocida a la heparina, o productos de heparina, APAC, y/o agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina o clopidogrel), y sulfato de protamina, el agente de reversión para APAC.
26. Participación en un estudio de fármaco o dispositivo en investigación dentro de los 90 días previos a la selección.
27. Pacientes que alguna vez hayan recibido tratamiento con terapia génica.
28. Pacientes con síndrome de anticuerpos antifosfolípidos conocido u otra trombofilia significativa conocida (homocigosis para la mutación FV Leiden o FIIG20210A, o síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, deficiencia de antitrombina, proteína C o proteína S o trombofilia combinada).
29. Cualquier enfermedad, condición o tratamiento concomitante que pueda interferir con, o la realización del estudio, o que, en opinión del investigador, suponga un riesgo inaceptable para el paciente en este estudio según criterio del investigador.
30. Pacientes con comorbilidades graves y esperanza de vida limitada según criterio del investigador.
31. Pacientes incapaces o no dispuestos a cumplir con el protocolo o cooperar plenamente con el investigador o el personal del sitio.
32. Pacientes con abuso actual y/o antecedentes de drogas (definido como uso de drogas ilícitas) o abuso de alcohol (definido como consumo diario de más de 23-24 y 12-16 bebidas alcohólicas por semana en hombres y mujeres, respectivamente).