Sicurezza dell’Antitrombotico Eparina Glicosaminoglicano Mimetico APAC nella Malattia Occlusiva Arteriosa Periferica e nell’Ischemia Cronica Minacciosa dell’Arto (HEALING)

Criteri di inclusione (Parti A1, B1 e B2):

1. Maschi di età compresa tra 45 e 85 anni e femmine in post-menopausa (cioè, assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa) fino a 85 anni.
2. Diagnosticati con a. classificazione PAOD stadio Fontaine III o IV, b. la lunghezza totale del segmento arterioso bersaglio del trattamento ≥ 5 cm al di sotto della/e lesione/i del ginocchio basata su angiografia con tomografia computerizzata con mezzo di contrasto (CTA)/angiografia con risonanza magnetica (MRA)/angiografia digitale per sottrazione (DSA) (Parte B1 e B2), c. ferite superficiali dell'avampiede senza infezione evidente e invasione ossea (WIfI 0-1 e 2 limitate alle dita e infezione WIfI 0-1) consentite, d. sottoposti a intervento endovascolare. (Nella Parte A1, se l'intervento endovascolare preprogrammato dovesse aver luogo prima della visita di studio del Giorno 8, il paziente non deve essere arruolato.)
3. CTA/MRA/DSA con mezzo di contrasto eseguita entro 3 mesi prima dell'arruolamento nello studio come parte della diagnostica della PAOD, con risultati disponibili nella documentazione medica del paziente.
4. I pazienti devono essere trattati con terapia antitrombotica, acido acetilsalicilico (fino a 100 mg una volta al giorno [QD]) o clopidogrel (fino a 75 mg QD), per almeno i cinque giorni precedenti la prima somministrazione di APAC.
5. Terapia ipolipemizzante adeguata, come valutato dallo sperimentatore.
6. Capacità e volontà di fornire un valido consenso informato scritto volontario per lo studio.
7. I maschi devono essere disposti a usare il preservativo e le loro partner femmine in età fertile (cioè fertili, dal menarca fino a diventare post-menopausa a meno che non siano permanentemente sterili [isterectomia, salpingectomia bilaterale e ooforectomia bilaterale]) devono essere disposte a usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento dello studio. I metodi altamente efficaci includono: contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale o transdermica); contraccezione ormonale solo progestinica associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile o impiantabile); dispositivo intrauterino (IUD); sistema intrauterino a rilascio ormonale (IUS); occlusione tubarica bilaterale; partner vasectomizzato; e astinenza sessuale.
8. I maschi devono astenersi dalla donazione di spermatozoi durante il trattamento dello studio.

Criteri di inclusione (Parte A2):

1. Maschi di età compresa tra 45 e 85 anni e femmine in post-menopausa (cioè, assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa) fino a 85 anni.
2. Diagnosticati con a. classificazione PAOD stadio Fontaine IIa e IIb, b. non preprogrammati per rivascolarizzazione endovascolare entro 90 giorni dalla prima somministrazione di APAC.
3. Malattia arteriosa da moderata a grave, ABI < 0.7.
4. I pazienti devono essere in grado di eseguire un test da sforzo su tapis roulant valutabile.
5. I pazienti devono essere trattati con terapia antitrombotica, acido acetilsalicilico (fino a 100 mg QD) o clopidogrel (fino a 75 mg QD), per almeno i cinque giorni precedenti la prima somministrazione di APAC.
6. Terapia ipolipemizzante adeguata, come valutato dallo sperimentatore.
7. Capacità e volontà di fornire un valido consenso informato scritto volontario per lo studio.
8. I maschi devono essere disposti a usare il preservativo e le loro partner femmine in età fertile (cioè fertili, dal menarca fino a diventare post-menopausa a meno che non siano permanentemente sterili [isterectomia, salpingectomia bilaterale e ooforectomia bilaterale]) devono essere disposte a usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento dello studio. I metodi altamente efficaci includono: contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale o transdermica); contraccezione ormonale solo progestinica associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile o impiantabile); IUD; IUS; occlusione tubarica bilaterale; partner vasectomizzato; e astinenza sessuale.
9. I maschi devono astenersi dalla donazione di spermatozoi durante il trattamento dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi lesione ischemica del tallone e del mesopiede e lesioni (ferite o cancrena) che invadono ossa, articolazioni o tendini a livello delle articolazioni metatarso-falangee o siti più prossimali.
2. Ischemia acuta minacciosa per l'arto (es., malattia tromboembolica).
3. Anamnesi medica di aneurisma o aneurisma esistente.
4. L'intervento di rivascolarizzazione endovascolare viene eseguito dal lato controlaterale utilizzando l'accesso crossover (Parte B1 e B2).
5. Anamnesi medica di, o condizione nota per essere associata a emostasi compromessa, cioè, aumento del rischio di sanguinamento intracranico, ad esempio, precedente storia di emorragia intracranica, sanguinamento subaracnoideo, ictus emorragico, ictus trombotico o tromboembolico, sanguinamento gastrointestinale entro 6 mesi dall'arruolamento, o sanguinamento retroperitoneale in qualsiasi momento, o qualsiasi disturbo emorragico ereditario o acquisito, cioè, malattia di von Willebrand o emofilia o altra diagnosi rilevante che causa emostasi compromessa.
6. Uso attuale di dose terapeutica di anticoagulazione (warfarin, apixaban, rivaroxaban, dabigatran, edoxaban, fondaparinux o qualsiasi derivato dell'eparina) per qualsiasi motivo medico. (L'uso dell'inibizione della doppia via [= acido acetilsalicilico 100 mg + rivaroxabahn 2,5 mg x 2] non è una controindicazione, ma sarà temporaneamente interrotto per il giorno dell'intervento e il giorno della ripetizione della dose)
7. Pazienti trattati con agenti antiaggreganti combinati: aspirina + antagonista P2Y12 (clopidogrel, ticagrelor, prasugrel).
8. Diagnosi di diabete mellito autoimmune (diabete di tipo 1, o diabete autoimmune latente negli adulti [LADA]), vasculite, artrite reumatoide, malattie infiammatorie intestinali o altre malattie autoimmuni generali.
9. Indice di massa corporea > 35 kg/m^2.
10. Pazienti con infezione acuta clinicamente significativa, a giudizio dello sperimentatore.
11. Uso di farmaci antinfiammatori non steroidei entro 2 settimane prima della prima dose di APAC o durante il periodo di trattamento. Se è necessaria una terapia per il dolore, può essere utilizzato paracetamolo o tramadolo (es., cerotto oppioide).
12. Uso di farmaci inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) entro 2 settimane prima della prima dose di APAC o durante il periodo di trattamento.
13. Uso per via orale di glicosaminoglicani o omega 3 o prodotti correlati entro 28 giorni prima del trattamento con IMP.
14. Chirurgia maggiore, trauma maggiore o qualsiasi intervento endovascolare nei 90 giorni precedenti o biopsia d'organo prima della visita di screening o programmata per tale intervento durante lo studio.
15. Ipertensione arteriosa non controllata (pressione sanguigna sistolica >160 mmHg o pressione sanguigna diastolica >100 mmHg).
16. Concentrazione di emoglobina nel sangue <120 g/L o > 170 g/L (uomini) e <110 g/L o >160 g/L (donne) allo screening.
17. Conta piastrinica nel sangue <150 x 10^9/L o > 450 x10^9/L e/o conta leucocitaria nel limite inferiore di riferimento o non superiore a >12 x 10^9/L.
18. PT plasmatico prolungato clinicamente significativo (> 1,2 volte) o un valore inferiore al 50% (quando l'intervallo di riferimento normale è 70-130%).
19. APTT sopra il limite superiore dell'intervallo di riferimento.
20. Pazienti con anamnesi medica di trombocitopenia indotta da eparina.
21. Pazienti con malattia epatica significativa nota, incluso un livello di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) > 2,5 volte il limite superiore del normale (ULN) allo screening.
22. Diagnosi di malattia renale cronica grave, definita come avere una categoria di eGFR 4 o 5 (eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 secondo il calcolo della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]) o albuminuria stadio A3 (uACR >300 mg/g).
23. Pazienti con una neoplasia maligna attiva, o che hanno ricevuto un trattamento per qualsiasi neoplasia maligna incluso trapianto di midollo osseo entro 5 anni prima della visita di screening, eccetto per il carcinoma basocellulare o squamocellulare cutaneo localizzato che è stato curato almeno 90 giorni prima dello screening.
24. Trattamento precedente con APAC.
25. Pazienti con allergia nota o ipersensibilità all'eparina, o prodotti a base di eparina, APAC e/o agenti antiaggreganti (es., aspirina o clopidogrel), e solfato di protamina, l'agente di inversione per APAC.
26. Partecipazione a uno studio con farmaco o dispositivo sperimentale entro 90 giorni prima dello screening.
27. Pazienti che hanno mai ricevuto un trattamento con terapia genica.
28. Pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi nota o altra trombofilia significativa nota (omozigosi per la mutazione FV Leiden o FIIG20210A, o sindrome da anticorpi antifosfolipidi, carenza di antitrombina, proteina C o proteina S o trombofilia combinata).
29. Qualsiasi malattia concomitante o condizione o trattamento che potrebbe interferire con, o la conduzione dello studio, o che, a giudizio dello sperimentatore, rappresenterebbe un rischio inaccettabile per il paziente in questo studio, come giudicato dallo sperimentatore.
30. Pazienti con comorbidità gravi e aspettativa di vita limitata a giudizio dello sperimentatore.
31. Pazienti incapaci o non disposti a conformarsi al protocollo o a cooperare pienamente con lo sperimentatore o il personale del sito.
32. Pazienti con abuso attuale e/o anamnesi di abuso di droghe (definito come uso di droghe illecite) o abuso di alcol (definito come consumo giornaliero di più di 23-24 e 12-16 bevande alcoliche a settimana rispettivamente per maschi e femmine).