Sicherheit von antithrombotischem Heparin-Proteoglykan-Mimetikum APAC bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit und chronisch kritischer Extremitätenischämie (HEALING)

Einschlusskriterien (Teile A1, B1 und B2):

1. Männer im Alter von 45-85 Jahren und postmenopausale Frauen (d.h. ohne Menstruationsblutungen seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache) bis zu 85 Jahren.
2. Diagnose mit a. PAOD-Klassifikation Fontaine-Stadium III oder IV, b. die Gesamtlänge des behandlungszielgerichteten arteriellen Segments ≥ 5 cm unterhalb der Knie-Läsion(en) basierend auf kontrastmittelverstärkter Computertomographie-Angiographie (CTA)/Magnetresonanzangiographie (MRA)/digitaler Subtraktionsangiographie (DSA) (Teil B1 und B2), c. oberflächliche Vorfußwunden ohne offensichtliche Infektion und Knocheninvasion (WIfI 0-1 und 2 auf Zehen beschränkt und WIfI Infektion 0-1) erlaubt, d. endovaskuläre Intervention durchführend. (Im Teil A1, falls eine vorgeplante endovaskuläre Intervention vor dem Tag-8-Studienbesuch stattfinden würde, darf der Patient nicht eingeschlossen werden.)
3. CTA/MRA/DSA mit Kontrastmittel innerhalb von 3 Monaten vor Studieneinschluss als Teil der PAOD-Diagnostik durchgeführt, mit Ergebnissen in den Patientenakten verfügbar.
4. Patienten sollten mindestens in den fünf Tagen vor der ersten APAC-Gabe mit Antithrombotika behandelt werden, entweder Acetylsalicylsäure (bis zu 100 mg einmal täglich [QD]) oder Clopidogrel (bis zu 75 mg QD).
5. Adäquate lipidsenkende Therapie, wie vom Prüfarzt bewertet.
6. Fähigkeit und Bereitschaft, eine gültige, freiwillige schriftliche Einwilligungserklärung für die Studie zu erteilen.
7. Männer müssen bereit sein, ein Kondom zu verwenden, und ihre weiblichen Partner im gebärfähigen Alter (d.h. fruchtbar, nach der Menarche und bis zur Postmenopause, sofern nicht dauerhaft steril [Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie]) müssen während der Studientherapie hochwirksame Kontrazeptiva verwenden. Hochwirksame Methoden umfassen: kombinierte (Östrogen- und Gestagen-haltige) hormonelle Kontrazeption mit Ovulationshemmung (oral, intravaginal oder transdermal); nur Gestagen-haltige hormonelle Kontrazeption mit Ovulationshemmung (oral, injizierbar oder implantierbar); Intrauterinpessar (IUP); Intrauterin-Hormonfreisetzungssystem (IUS); bilaterale Tubenokklusion; vasektomierter Partner; und sexuelle Enthaltsamkeit.
8. Männer müssen während der Studientherapie auf Samenspende verzichten.

Einschlusskriterien (Teil A2):

1. Männer im Alter von 45-85 Jahren und postmenopausale Frauen (d.h. ohne Menstruationsblutungen seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache) bis zu 85 Jahren.
2. Diagnose mit a. PAOD-Klassifikation Fontaine-Stadium IIa und IIb, b. nicht vorgeplant für endovaskuläre Revaskularisierung innerhalb von 90 Tagen nach erster APAC-Gabe.
3. Mittelschwere bis schwere arterielle Erkrankung, ABI < 0,7.
4. Patienten sollten in der Lage sein, einen auswertbaren Laufbandbelastungstest durchzuführen.
5. Patienten sollten mindestens in den fünf Tagen vor der ersten APAC-Gabe mit Antithrombotika behandelt werden, entweder Acetylsalicylsäure (bis zu 100 mg QD) oder Clopidogrel (bis zu 75 mg QD).
6. Adäquate lipidsenkende Therapie, wie vom Prüfarzt bewertet.
7. Fähigkeit und Bereitschaft, eine gültige, freiwillige schriftliche Einwilligungserklärung für die Studie zu erteilen.
8. Männer müssen bereit sein, ein Kondom zu verwenden, und ihre weiblichen Partner im gebärfähigen Alter (d.h. fruchtbar, nach der Menarche und bis zur Postmenopause, sofern nicht dauerhaft steril [Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie]) müssen während der Studientherapie hochwirksame Kontrazeptiva verwenden. Hochwirksame Methoden umfassen: kombinierte (Östrogen- und Gestagen-haltige) hormonelle Kontrazeption mit Ovulationshemmung (oral, intravaginal oder transdermal); nur Gestagen-haltige hormonelle Kontrazeption mit Ovulationshemmung (oral, injizierbar oder implantierbar); IUP; IUS; bilaterale Tubenokklusion; vasektomierter Partner; und sexuelle Enthaltsamkeit.
9. Männer müssen während der Studientherapie auf Samenspende verzichten.

Ausschlusskriterien:

1. Ischämische Läsionen der Ferse und des Mittelfußes sowie Läsionen (Wunden oder Gangrän), die Knochen, Gelenke oder Sehnen an den Metatarsophalangealgelenken oder proximaleren Stellen infiltrieren.
2. Akute gefäßbedrohliche Ischämie (z.B. thromboembolische Erkrankung).
3. Medizinische Vorgeschichte oder bestehendes Aneurysma.
4. Endovaskuläre Revaskularisierungsintervention erfolgt von der kontralateralen Seite unter Verwendung eines Crossover-Zugangs (Teil B1 und B2).
5. Medizinische Vorgeschichte oder Zustand, der mit beeinträchtigter Hämostase assoziiert ist, d.h. erhöhtes intrakranielles Blutungsrisiko z.B. frühere intrakranielle Blutung, Subarachnoidalblutung, hämorrhagischer Schlaganfall, thrombotischer oder thromboembolischer Schlaganfall, gastrointestinale Blutung innerhalb von 6 Monaten nach Einschluss oder retroperitoneale Blutung jederzeit, oder jede erbliche oder erworbene Gerinnungsstörung, d.h. von-Willebrand-Krankheit oder Hämophilie oder andere relevante Diagnose, die die Hämostase beeinträchtigt.
6. Aktuelle Verwendung therapeutischer Dosen von Antikoagulanzien (Warfarin, Apixaban, Rivaroxaban, Dabigatran, Edoxaban, Fondaparinux oder irgendein Heparinderivat) aus medizinischen Gründen. (Die Verwendung der dualen Plättchenhemmung [= Acetylsalicylsäure 100 mg + Rivaroxaban 2,5 mg x 2] ist keine Kontraindikation, wird jedoch am Tag der Intervention und am Tag der Wiederholungsdosis vorübergehend ausgesetzt.)
7. Patienten behandelt mit kombinierten Thrombozytenaggregationshemmern: Aspirin + P2Y12-Antagonist (Clopidogrel, Ticagrelor, Prasugrel).
8. Diagnose von Autoimmundiabetes mellitus (Typ-1-Diabetes oder latenter Autoimmundiabetes bei Erwachsenen [LADA]), Vaskulitis, rheumatoider Arthritis, entzündlichen Darmerkrankungen oder anderen allgemeinen Autoimmunerkrankungen.
9. Body-Mass-Index > 35 kg/m².
10. Patienten mit klinisch signifikanter akuter Infektion, nach Einschätzung des Prüfarztes.
11. Verwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika innerhalb von 2 Wochen vor der ersten APAC-Dosis oder während der Behandlungsperiode. Falls Schmerzmedikation erforderlich ist, können Paracetamol oder Tramadol (z.B. ein Opioidpflaster) verwendet werden.
12. Verwendung von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten APAC-Dosis oder während der Behandlungsperiode.
13. Orale Einnahme von Glykosaminoglykanen oder Omega-3 oder verwandten Produkten innerhalb von 28 Tagen vor IMP-Behandlung.
14. Größere Operation, größeres Trauma oder endovaskuläre Intervention innerhalb der letzten 90 Tage oder Organbiopsie vor dem Screening-Besuch oder geplant für eine solche Intervention während der Studie.
15. Unkontrollierte arterielle Hypertonie (systolischer Blutdruck >160 mmHg oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg).
16. Bluthämoglobinkonzentration <120 g/L oder > 170 g/L (Männer) und <110 g/L oder >160 g/L (Frauen) beim Screening.
17. Blutplättchenzahl <150 x 10⁹/L oder > 450 x 10⁹/L und/oder Leukozytenzahl im unteren Referenzbereich oder nicht über >12 x 10⁹/L.
18. Klinisch signifikant verlängerte Plasma-PT (> 1,2-fach) oder ein Wert von weniger als 50% (wenn der normale Referenzbereich 70-130% beträgt).
19. APTT oberhalb der oberen Grenze des Referenzbereichs.
20. Patienten mit medizinischer Vorgeschichte von Heparin-induzierter Thrombozytopenie.
21. Patienten mit bekannter signifikanter Lebererkrankung, einschließlich eines Alanin-Aminotransferase (ALT)- und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST)-Spiegels > 2,5 x der oberen Normgrenze (ULN) beim Screening.
22. Diagnose einer schweren chronischen Nierenerkrankung, definiert als eGFR-Kategorie 4 oder 5 (eGFR < 30 mL/min/1,73 m² gemäß Berechnung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]) oder Albuminurie-Stadium A3 (uACR >300 mg/g).
23. Patienten mit aktivem Malignom oder die innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening-Besuch eine Behandlung für ein Malignom einschließlich Knochenmarktransplantation erhalten haben, außer lokalisiertem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, das mindestens 90 Tage vor dem Screening geheilt wurde.
24. Frühere Behandlung mit APAC.
25. Patienten mit bekannter Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Heparin oder Heparinprodukte, APAC und/oder Thrombozytenaggregationshemmer (z.B. Aspirin oder Clopidogrel) und Protaminsulfat, dem Gegenmittel für APAC.
26. Teilnahme an einer Arzneimittel- oder Gerätestudie innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening.
27. Patienten, die jemals mit einer Gentherapie behandelt wurden.
28. Patienten mit bekanntem Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom oder anderer bekannter signifikanter Thrombophilie (Homozygotie für FV-Leiden- oder FIIG20210A-Mutation, oder Phospholipid-Antikörper-Syndrom, Mangel an Antithrombin, Protein C oder Protein S oder kombinierte Thrombophilie).
29. Jede Begleiterkrankung oder -bedingung oder Behandlung, die die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnte oder die nach Meinung des Prüfarztes ein inakzeptables Risiko für den Patienten in dieser Studie darstellt.
30. Patienten mit schweren Komorbiditäten und begrenzter Lebenserwartung nach Einschätzung des Prüfarztes.
31. Patienten, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, das Protokoll einzuhalten oder vollständig mit dem Prüfarzt oder dem Studienpersonal zusammenzuarbeiten.
32. Patienten mit aktueller und/oder Vorgeschichte von Drogenmissbrauch (definiert als illegaler Drogenkonsum) oder Alkoholmissbrauch (definiert als täglicher Konsum von mehr als 23-24 bzw. 12-16 alkoholischen Getränken pro Woche bei Männern und Frauen).