Sikkerheden af antithrombotisk heparin proteoglykan-mimetisk APAC ved perifer arteriel okklusiv sygdom og kronisk livstruende ekstremitetsiskæmi (HEALING)

Inklusionskriterier (del A1, B1 og B2):

1. Mænd i alderen 45-85 år og postmenopausale kvinder (dvs. ingen menstruation i 12 måneder uden anden medicinsk årsag) op til 85 år.
2. Diagnosticeret med a. PAOD-klassifikation Fontaine-stadium III eller IV, b. den samlede længde af den behandlingsmålrettede arterielle segment ≥ 5 cm under knælesion(erne) baseret på kontrastforstærket computertomografi-angiografi (CTA)/magnetisk resonans-angiografi (MRA)/digital subtraktionsangiografi (DSA) (del B1 og B2), c. overfladiske forfodsår uden åbenlys infektion og knogleinvasion (WIfI 0-1 og 2 begrænset til tæer og WIfI infektion 0-1) tilladt, d. gennemgår endovaskulær intervention. (I del A1, hvis planlagt endovaskulær intervention ville finde sted før dag 8 studiebesøg, må patienten ikke inddrages.)
3. CTA/MRA/DSA med kontrastmiddel udført inden for 3 måneder før studieinddrage som del af PAOD-diagnostik, med resultater tilgængelige i patientens medicinske journal.
4. Patienter skal være behandlet med antitrombotisk medicin enten acetylsalicylsyre (op til 100 mg en gang dagligt [QD]) eller clopidogrel (op til 75 mg QD) i mindst de foregående fem dage før første APAC-administration.
5. Tilstrækkelig lipidsænkende terapi, som vurderet af undersøgeren.
6. Evne og vilje til at give gyldigt, frivilligt skriftligt informeret samtykke til studiet.
7. Mænd skal være villige til at bruge kondom, og deres kvindelige partnere i den fødedygtige alder (dvs. fertile, efter menarche og indtil de bliver postmenopausale, medmindre permanent sterile [hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi]) skal være villige til at bruge høj effektiv prævention under studiet behandling. Høj effektive metoder inkluderer: kombineret (østrogen- og progestogen-indeholdende) hormonprævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, intravaginal eller transdermal); kun-progestogen hormonprævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar eller implanterbar); intrauterint spiral (IUD); intrauterint hormonfrigivende system (IUS); bilateral tubal okklusion; vasektomeret partner; og seksuel afholdenhed.
8. Mænd skal undlade sæddonation under studiet behandling.

Inklusionskriterier (del A2):

1. Mænd i alderen 45-85 år og postmenopausale kvinder (dvs. ingen menstruation i 12 måneder uden anden medicinsk årsag) op til 85 år.
2. Diagnosticeret med a. PAOD-klassifikation Fontaine-stadium IIa og IIb, b. ikke planlagt til endovaskulær revaskularisering inden for 90 dage efter første APAC-administration.
3. Moderat til svær arteriel sygdom, ABI < 0.7.
4. Patienter skal være i stand til at udføre evaluerbar løbebåndsbelastningsprøve.
5. Patienter skal være behandlet med antitrombotisk medicin enten acetylsalicylsyre (op til 100 mg QD) eller clopidogrel (op til 75 mg QD) i mindst de foregående fem dage før første APAC-administration.
6. Tilstrækkelig lipidsænkende terapi, som vurderet af undersøgeren.
7. Evne og vilje til at give gyldigt, frivilligt skriftligt informeret samtykke til studiet.
8. Mænd skal være villige til at bruge kondom, og deres kvindelige partnere i den fødedygtige alder (dvs. fertile, efter menarche og indtil de bliver postmenopausale, medmindre permanent sterile [hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi]) skal være villige til at bruge høj effektiv prævention under studiet behandling. Høj effektive metoder inkluderer: kombineret (østrogen- og progestogen-indeholdende) hormonprævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, intravaginal eller transdermal); kun-progestogen hormonprævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar eller implanterbar); IUD; IUS; bilateral tubal okklusion; vasektomeret partner; og seksuel afholdenhed.
9. Mænd skal undlade sæddonation under studiet behandling.

Eksklusionskriterier:

1. Eventuelle iskæmiske læsioner af hælen og mellemfoden og læsioner (sår eller gangræn) der invaderer knogler, led eller sener ved metatarsophalangealleddene eller mere proximale steder.
2. Akut livstruende iskæmi (f.eks. tromboembolisk sygdom).
3. Medicinsk historie for, eller eksisterende aneurisme.
4. Endovaskulær revaskulariseringsintervention udføres fra den kontralaterale side ved brug af cross-over adgang (del B1 og B2).
5. Medicinsk historie for, eller tilstand kendt for at være forbundet med nedsat hemostase, dvs. øget intrakraniel blødningsrisiko f.eks., tidligere historie for intrakraniel blødning, subarachnoidal blødning, hæmoragisk apopleksi, trombotisk eller tromboembolisk apopleksi, gastrointestinal blødning inden for 6 måneder efter inddragelse, eller retroperitoneal blødning når som helst, eller enhver arvelig eller erhvervet blødersygdom, dvs. von Willebrands sygdom eller hæmofili eller anden relevant diagnose der forårsager nedsat hemostase.
6. Nuværende brug af terapeutisk dosis af antikoagulation (warfarin, apixaban, rivaroxaban, dabigatran, edoxaban, fondaparinux, eller ethvert heparin-derivat) af medicinske årsager. (Brug af dobbelt vej-hæmning [= acetylsalicylsyre 100 mg + rivaroxaban 2,5 mg x 2] er ikke en kontraindikation, men vil midlertidigt stoppes på interventionsdagen og dagen for gentagen dosering)
7. Patienter behandlet med kombinerede antithrombozyter: aspirin + P2Y12-antagonist (clopidogrel, ticagrelor, prasugrel).
8. Diagnose af autoimmun diabetes mellitus (Type 1 diabetes, eller latent autoimmun diabetes hos voksne [LADA]) vaskulitis, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, eller andre generelle autoimmunsygdomme.
9. Body mass index > 35 kg/m^2.
10. Patienter med klinisk signifikant akut infektion, som vurderet af undersøgeren.
11. Brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler inden for 2 uger før første dosis af APAC eller under behandlingsperioden. Hvis medicin til smerter er nødvendigt, kan paracetamol eller tramadol (f.eks. et opioidplaster) bruges.
12. Brug af selektiv serotonin genoptagelseshæmmer (SSRI) medicin inden for 2 uger før første dosis af APAC eller under behandlingsperioden.
13. Oral brug af glykosaminoglykaner eller omega 3 eller relaterede produkter inden for 28 dage før IMP-behandling.
14. Stor kirurgi, større trauma eller enhver endovaskulær intervention inden for de sidste 90 dage eller organbiopsi før screeningsbesøget eller planlagt til sådan en intervention under studiet.
15. Ukontrolleret arteriel hypertension (systolisk blodtryk >160 mmHg eller diastolisk blodtryk >100 mmHg).
16. Blod hæmoglobinkoncentration <120 g/L eller > 170 g/L (mænd) og <110 g/L eller >160 g/L (kvinder) ved screening.
17. Blod trombocytantal <150 x 10^9/L eller > 450 x10^9/L og/eller leukocytantal i den lavere referenceområde eller ikke over >12 x 10^9/L.
18. Klinisk signifikant forlænget plasma PT (> 1,2 gange) eller en værdi på mindre end 50% (når normalt referenceområde er 70-130%).
19. APTT over den øvre grænse for referenceområdet.
20. Patienter med en medicinsk historie for heparin-induceret trombocytopeni.
21. Patienter med kendt signifikant leversygdom, inkl. et alanin-aminotransferase (ALT) og/eller aspartat-aminotransferase (AST) niveau > 2,5 x den øvre grænse for normal (ULN) ved screening.
22. En diagnose af svær kronisk nyresygdom, defineret som at have en eGFR kategori 4 eller 5 (eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 som per beregning af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]) eller albuminuri stadium A3 (uACR >300 mg/g).
23. Patienter med en aktiv malignitet, eller som har modtaget behandling for enhver malignitet inklusive knoglemarvstransplantation inden for 5 år før screeningsbesøget, undtagen for lokaliseret basalcelle eller spinocellulært hudkræft der er helbredt mindst 90 dage før screening.
24. Tidligere behandling med APAC.
25. Patienter med kendt allergi eller overfølsomhed over for heparin, eller heparinprodukter, APAC, og/eller antithrombozyter (f.eks., aspirin eller clopidogrel), og protaminsulfat, reverseringsmidlet for APAC.
26. Deltagelse i et undersøgelseslægemiddel- eller -apparatstudie inden for 90 dage før screening.
27. Patienter der nogensinde har modtaget behandling med en genterapi.
28. Patienter med kendt antifosfolipid-antistofsyndrom eller anden kendt signifikant trombofili (homozygote for FV Leiden eller FIIG20210A mutation, eller fosfolipid-antistofsyndrom, mangel på antitrombin, protein C eller protein S eller kombineret trombofili).
29. Enhver samtidig sygdom eller tilstand eller behandling der kunne forstyrre, eller gennemførelsen af studiet, eller som ville, efter undersøgerens mening, udgøre en uacceptabel risiko for patienten i dette studie som vurderet af undersøgeren.
30. Patienter med svære komorbiditeter og begrænset forventet levetid som vurderet af undersøgeren.
31. Patienter ude af stand til eller uvillige til at overholde protokollen eller at samarbejde fuldt ud med undersøgeren eller stedets personale.
32. Patienter med nuværende og/eller historie for stofmisbrug (defineret som ulovligt stofbrug) eller alkoholmisbrug (defineret som daglig indtagelse af mere end 23-24 og 12-16 alkoholiske drinks om ugen for henholdsvis mænd og kvinder).