Az Antitrombotikus Heparin Proteoglikán Mimetikum APAC biztonságossága Perifériás Artériás Okkluzív Betegségben és Krónikus Végtagfenyegető Iszkémiában (HEALING)

Belefoglalási kritériumok (A1, B1 és B2 rész):

1. 45-85 éves férfiak és posztmenopauzális nők (azaz 12 hónapig menstruáció nélkül, alternatív orvosi ok nélkül) legfeljebb 85 éves korig.
2. Diagnosztizált a. PAOD Fontaine III. vagy IV. stádium, b. a kezelési célú artériális szegmens teljes hossza ≥ 5 cm a térd alatti elváltozások alapján kontrasztanyaggal fokozott számítógépes tomográfiás angiográfia (CTA)/mágneses rezonanciás angiográfia (MRA)/digitális szubtraktív angiográfia (DSA) alapján (B1 és B2 rész), c. felszíni lábujj sebek megengedettek nyilvánvaló fertőzés és csontinvázió nélkül (WIfI 0-1 és 2 számjegyekre korlátozva és WIfI fertőzés 0-1), d. endovaszkuláris beavatkozás alatt állnak. (A1 részben, ha előre ütemezett endovaszkuláris beavatkozás a 8. napos vizsgálati látogatás előtt történne, a beteget nem kell bevonni.)
3. Kontrasztanyaggal végzett CTA/MRA/DSA a vizsgálati bevonás előtt 3 hónapon belül a PAOD diagnosztikája részeként, az eredmények a beteg orvosi dokumentációjában elérhetők.
4. A betegeket antitrombotikus gyógyszerrel kell kezelni, akár acetilszalicilsavval (legfeljebb 100 mg naponta egyszer [QD]), akár klopidogrillel (legfeljebb 75 mg QD) legalább az első APAC beadás előtti öt napon át.
5. Megfelelő lipidcsökkentő terápia, a vizsgálóorvos értékelése szerint.
6. Képesség és hajlandóság érvényes, önkéntes írásbeli tájékoztatott hozzájárulás nyújtására a vizsgálathoz.
7. A férfiaknak hajlandónak kell lenniük óvszer használatára, és gyermekvállalásra képes női partnereiknek (azaz termékenyek, menarchét követően és amíg posztmenopauzális nem lesznek, kivéve ha állandóan meddők [hysterectomia, kétoldali szalpingectomia és kétoldali ovariectomia]) hajlandónak kell lenniük nagyon hatékony fogamzásgátlás használatára a vizsgálati kezelés alatt. Nagyon hatékony módszerek közé tartoznak: kombinált (ösztrogént és progesztogént tartalmazó) hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával összefüggésben (orális, intravaginális vagy transzdermális); csak progesztogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával összefüggésben (orális, injekciós vagy implantátum); intrauterin eszköz (IUD); intrauterin hormont kibocsátó rendszer (IUS); kétoldali tubaokklúzió; vazektomizált partner; és szexuális absztinencia.
8. A férfiaknak tartózkodniuk kell spermadonációtól a vizsgálati kezelés alatt.

Belefoglalási kritériumok (A2 rész):

1. 45-85 éves férfiak és posztmenopauzális nők (azaz 12 hónapig menstruáció nélkül, alternatív orvosi ok nélkül) legfeljebb 85 éves korig.
2. Diagnosztizált a. PAOD Fontaine IIa és IIb stádium, b. nem ütemezett endovaszkuláris revascularizációra az első APAC beadástól számított 90 napon belül.
3. Mérsékelt vagy súlyos artériás betegség, ABI < 0.7.
4. A betegeknek képesnek kell lenniük értékelhető futópad teszt végrehajtására.
5. A betegeket antitrombotikus gyógyszerrel kell kezelni, akár acetilszalicilsavval (legfeljebb 100 mg QD), akár klopidogrillel (legfeljebb 75 mg QD) legalább az első APAC beadás előtti öt napon át.
6. Megfelelő lipidcsökkentő terápia, a vizsgálóorvos értékelése szerint.
7. Képesség és hajlandóság érvényes, önkéntes írásbeli tájékoztatott hozzájárulás nyújtására a vizsgálathoz.
8. A férfiaknak hajlandónak kell lenniük óvszer használatára, és gyermekvállalásra képes női partnereiknek (azaz termékenyek, menarchét követően és amíg posztmenopauzális nem lesznek, kivéve ha állandóan meddők [hysterectomia, kétoldali szalpingectomia és kétoldali ovariectomia]) hajlandónak kell lenniük nagyon hatékony fogamzásgátlás használatára a vizsgálati kezelés alatt. Nagyon hatékony módszerek közé tartoznak: kombinált (ösztrogént és progesztogént tartalmazó) hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával összefüggésben (orális, intravaginális vagy transzdermális); csak progesztogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával összefüggésben (orális, injekciós vagy implantátum); IUD; IUS; kétoldali tubaokklúzió; vazektomizált partner; és szexuális absztinencia.
9. A férfiaknak tartózkodniuk kell spermadonációtól a vizsgálati kezelés alatt.

Kizárási kritériumok:

1. Bármilyen iszkémiás elváltozás a sarok- és középlábtérségben, valamint elváltozások (sebek vagy gangraena), amelyek csontokat, ízületeket vagy inakat invadálnak a metatarsophalangealis ízületeknél vagy proximálisabb helyeken.
2. Akut végtagot fenyegető iszkémia (pl. tromboembóliás betegség).
3. Orvosi előzmény vagy létező aneurizma.
4. Endovaszkuláris revascularizációs beavatkozás történik a kontralaterális oldalról crossover hozzáférés használatával (B1 és B2 rész).
5. Orvosi előzmény vagy állapot, amely ismert a hemezis zavarával összefüggésben, azaz megnövekedett intracraniális vérzési kockázat, pl. előző intracraniális vérzés, subarachnoidalis vérzés, hemorrhagiás stroke, trombotikus vagy thromboembóliás stroke, gastrointestinalis vérzés a bevonástól számított 6 hónapon belül, vagy retroperitonealis vérzés bármikor, vagy bármilyen örökletes vagy szerzett vérzési zavar, azaz von Willebrand betegség vagy hemophilia vagy más releváns diagnózis, amely hemezis zavart okoz.
6. Jelenlegi terápiás dózisú antikoaguláció használata (warfarin, apixaban, rivaroxaban, dabigatran, edoxaban, fondaparinux vagy bármilyen heparin származék) bármilyen orvosi okból. (A duális útvonal gátlás használata [= acetilszalicilsav 100 mg + rivaroxabahn 2.5 mg x 2] nem kontraindikáció, de átmenetileg szüneteltetni kell a beavatkozás napján és az ismételt adagolás napján)
7. Betegek, akiket kombinált antitrombocita szerekkel kezelnek: aspirin + P2Y12 antagonista (klopidogrel, tikagrelor, prasugrel).
8. Autoimmun diabetes mellitus (1-es típusú diabetes, vagy latent autoimmun diabetes felnőttekben [LADA]), vasculitis, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegségek vagy más általános autoimmun betegségek diagnózisa.
9. Testtömegindex > 35 kg/m^2.
10. Klinikailag jelentős akut fertőzéssel rendelkező betegek, a vizsgálóorvos ítélete szerint.
11. Nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek használata az első APAC adagolástól számított 2 héten belül vagy a kezelési időszak alatt. Ha fájdalomcsillapító gyógyszerre van szükség, paracetamol vagy tramadol (pl. opioid tapasz) használható.
12. Szelektív szerotonin visszavétel gátló (SSRI) gyógyszer használata az első APAC adagolástól számított 2 héten belül vagy a kezelési időszak alatt.
13. Glikozaminoglikánok vagy omega 3 vagy kapcsolódó termékek perorális használata az IMP kezelés előtt 28 nappal.
14. Nagy műtét, nagy trauma vagy bármilyen endovaszkuláris beavatkozás az elmúlt 90 napban vagy szervbiopszia a szűrési látogatás előtt, vagy ilyen beavatkozás ütemezve a vizsgálat alatt.
15. Nem kontrollált artériás hypertonia (szisztolés vérnyomás >160 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás >100 Hgmm).
16. Vér hemoglobin koncentráció <120 g/L vagy > 170 g/L (férfiak) és <110 g/L vagy >160 g/L (nők) szűréskor.
17. Vér trombocita szám <150 x 10^9/L vagy > 450 x10^9/L és/vagy leukocita szám az alsó referencia tartományban vagy nem >12 x 10^9/L.
18. Klinikailag jelentősen meghosszabbodott plazma PT (> 1.2-szeres) vagy érték kevesebb mint 50% (amikor a normál referencia tartomány 70-130%).
19. APTT a referencia tartomány felső határa felett.
20. Heparin-indukált thrombocytopeniával rendelkező betegek orvosi előzménnyel.
21. Ismert jelentős májbetegséggel rendelkező betegek, beleértve alanin aminotranszferáz (ALT) és/vagy aszpartát aminotranszferáz (AST) szint > 2.5 x a normál felső határ (ULN) szűréskor.
22. Súlyos krónikus vesebetegség diagnózisa, amely eGFR kategória 4 vagy 5-ként definiált (eGFR < 30 mL/min/1.73 m2 a Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] számítása szerint) vagy albuminuria A3 stádium (uACR >300 mg/g).
23. Aktív malignitással rendelkező betegek, vagy akik malignitás kezelést kaptak, beleértve csontvelő transzplantációt a szűrési látogatástól számított 5 éven belül, kivéve lokalizált bazális sejtes vagy squamous sejtes bőrrák, amely legalább 90 nappal a szűrés előtt gyógyult.
24. Előző APAC kezelés.
25. Betegek ismert allergiával vagy érzékenységgel heparinra, vagy heparin termékekre, APAC-ra, és/vagy antitrombocita szerekre (pl. aspirin vagy klopidogrel), és protamin szulfátra, az APAC reverzáló szerére.
26. Részvétel vizsgálati gyógyszer vagy eszköz vizsgálatban a szűrés előtt 90 napon belül.
27. Betegek, akik valaha is génterápiával kezelést kaptak.
28. Betegek ismert antiphospholipid antitest szindrómával vagy más ismert jelentős thrombophiliával (homozygóta FV Leiden vagy FIIG20210A mutáció, vagy phospholipid antitest szindróma, antitrombin, protein C vagy protein S hiány vagy kombinált thrombophilia).
29. Bármilyen egyidejű betegség vagy állapot vagy kezelés, amely zavarhatná a vizsgálat lebonyolítását, vagy amely a vizsgálóorvos véleménye szerint elfogadhatatlan kockázatot jelentene a beteg számára ebben a vizsgálatban.
30. Súlyos komorbiditásokkal és korlátozott várható élettartammal rendelkező betegek a vizsgálóorvos ítélete szerint.
31. Betegek, akik képtelenek vagy nem hajlandóak a protokollnak megfelelni vagy teljes mértékben együttműködni a vizsgálóorvossal vagy a helyszíni személyzettel.
32. Betegek jelenlegi és/vagy előzménye drogbűnözés (definiálva mint tiltott kábítószer használat) vagy alkoholfogyasztás (definiálva mint napi több mint 23-24 és 12-16 alkoholos ital hetente férfiakban és nőkben).