Veiligheid van Antitrombotisch Heparine Proteoglycaan Mimetic APAC bij Perifeer Arterieel Vaatlijden en Chronische Ledemaatbedreigende Ischemie (HEALING)

Inclusiecriteria (Delen A1, B1 en B2):

1. Mannen van 45-85 jaar en postmenopauzale vrouwen (d.w.z. geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak) tot 85 jaar.
2. Gediagnosticeerd met a. PAOD-classificatie Fontaine-stadium III of IV, b. de totale lengte van het behandelings-doelwit arteriële segment ≥ 5 cm onder de knie-laesie(s) op basis van contrastversterkte computertomografie-angiografie (CTA)/magnetische resonantie-angiografie (MRA)/digitale subtractie-angiografie (DSA) (Deel B1 en B2), c. oppervlakkige voorvoetwonden zonder duidelijke infectie en botinvasie (WIfI 0-1 en 2 beperkt tot tenen en WIfI-infectie 0-1) toegestaan, d. ondergaat endovasculaire interventie. (In Deel A1, als een vooraf geplande endovasculaire interventie zou plaatsvinden vóór de Dag 8-studiebezoek, mag de patiënt niet worden ingeschreven.)
3. CTA/MRA/DSA met contrastmiddel uitgevoerd binnen 3 maanden voorafgaand aan studie-inschrijving als onderdeel van diagnostiek van PAOD, met resultaten beschikbaar in de medische dossiers van de patiënt.
4. Patiënten moeten worden behandeld met antitrombotische medicatie, ofwel acetylsalicylzuur (tot 100 mg eenmaal per dag [QD]) of clopidogrel (tot 75 mg QD) gedurende ten minste de voorgaande vijf dagen vóór de eerste APAC-toediening.
5. Adequate lipidenverlagende therapie, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
6. Capaciteit en bereidheid om geldige, vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming voor de studie te verlenen.
7. Mannen moeten bereid zijn een condoom te gebruiken en hun vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd (d.w.z. vruchtbaar, vanaf de menarche en totdat ze postmenopauzaal worden, tenzij permanent steriel [hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie]) moeten bereid zijn zeer effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de studiebehandeling. Zeer effectieve methoden omvatten: gecombineerde (oestrogeen- en progestageen-bevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met ovulatie-remming (oraal, vaginaal of transdermaal); alleen-progestageen hormonale anticonceptie geassocieerd met ovulatie-remming (oraal, injecteerbaar of implanteerbaar); spiraaltje (IUD); hormoon-afgevend spiraaltje (IUS); bilaterale tubale occlusie; gesteriliseerde partner; en seksuele onthouding.
8. Mannen moeten zich onthouden van sperma-donatie tijdens de studiebehandeling.

Inclusiecriteria (Deel A2):

1. Mannen van 45-85 jaar en postmenopauzale vrouwen (d.w.z. geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak) tot 85 jaar.
2. Gediagnosticeerd met a. PAOD-classificatie Fontaine-stadium IIa en IIb, b. niet vooraf gepland voor endovasculaire revascularisatie binnen 90 dagen na de eerste APAC-toediening.
3. Matige tot ernstige arteriële ziekte, ABI < 0,7.
4. Patiënten moeten in staat zijn om een evalueerbare loopbandtest uit te voeren.
5. Patiënten moeten worden behandeld met antitrombotische medicatie, ofwel acetylsalicylzuur (tot 100 mg QD) of clopidogrel (tot 75 mg QD) gedurende ten minste de voorgaande vijf dagen vóór de eerste APAC-toediening.
6. Adequate lipidenverlagende therapie, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
7. Capaciteit en bereidheid om geldige, vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming voor de studie te verlenen.
8. Mannen moeten bereid zijn een condoom te gebruiken en hun vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd (d.w.z. vruchtbaar, vanaf de menarche en totdat ze postmenopauzaal worden, tenzij permanent steriel [hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie]) moeten bereid zijn zeer effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de studiebehandeling. Zeer effectieve methoden omvatten: gecombineerde (oestrogeen- en progestageen-bevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met ovulatie-remming (oraal, vaginaal of transdermaal); alleen-progestageen hormonale anticonceptie geassocieerd met ovulatie-remming (oraal, injecteerbaar of implanteerbaar); IUD; IUS; bilaterale tubale occlusie; gesteriliseerde partner; en seksuele onthouding.
9. Mannen moeten zich onthouden van sperma-donatie tijdens de studiebehandeling.

Exclusiecriteria:

1. Enige ischemische laesies van de hiel en middenvoet en laesies (wonden of gangreen) die botten, gewrichten of pezen binnendringen op metatarsofalangeale gewrichten of meer proximale locaties.
2. Acuut ledemaat-bedreigende ischemie (bijv. trombo-embolische ziekte).
3. Medische geschiedenis van, of een bestaand aneurysma.
4. Endovasculaire revascularisatie-interventie wordt uitgevoerd vanaf de contralaterale zijde met behulp van cross-over toegang (Deel B1 en B2).
5. Medische geschiedenis van, of aandoening bekend geassocieerd met gestoorde hemostase, d.w.z. verhoogd risico op intracraniële bloeding, bijv. eerdere geschiedenis van intracraniële bloeding, subarachnoïdale bloeding, hemorragische beroerte, trombotische of trombo-embolische beroerte, gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden na inschrijving, of retroperitoneale bloeding op enig moment, of enige erfelijke of verworven bloedaandoening, d.w.z. ziekte van Von Willebrand of hemofilie of andere relevante diagnose die gestoorde hemostase veroorzaakt.
6. Huidig gebruik van therapeutische dosis antistolling (warfarine, apixaban, rivaroxaban, dabigatran, edoxaban, fondaparinux, of enig heparine-derivaat) om welke medische reden dan ook. (Gebruik van dubbele pathway-remming [= acetylsalicylzuur 100 mg + rivaroxaban 2,5 mg x 2] is geen contra-indicatie, maar zal tijdelijk worden gestaakt op de dag van interventie en de dag van herhaalde dosering)
7. Patiënten behandeld met gecombineerde antitrombotische middelen: aspirine + P2Y12-antagonist (clopidogrel, ticagrelor, prasugrel).
8. Diagnose van auto-immuun diabetes mellitus (Type 1 diabetes, of latent auto-immuun diabetes bij volwassenen [LADA]), vasculitis, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekten, of andere algemene auto-immuunziekten.
9. Body mass index > 35 kg/m².
10. Patiënten met klinisch significante acute infectie, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
11. Gebruik van niet-steroïdale ontstekingsremmende medicatie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis APAC of tijdens de behandelingsperiode. Als medicatie voor pijn nodig is, mag paracetamol of tramadol (bijv. een opioïde pleister) worden gebruikt.
12. Gebruik van selectieve serotonine-heropnameremmer (SSRI)-medicatie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis APAC of tijdens de behandelingsperiode.
13. Orale inname van glycosaminoglycanen of omega 3 of gerelateerde producten binnen 28 dagen voor IMP-behandeling.
14. Grote chirurgie, groot trauma of enige endovasculaire interventie in de afgelopen 90 dagen of orgaanbiopsie vóór het screeningsbezoek of gepland voor een dergelijke interventie tijdens de studie.
15. Ongecontroleerde arteriële hypertensie (systolische bloeddruk >160 mmHg of diastolische bloeddruk >100 mmHg).
16. Bloedhemoglobineconcentratie <120 g/L of >170 g/L (mannen) en <110 g/L of >160 g/L (vrouwen) bij screening.
17. Bloedplaatjesaantal <150 x 10⁹/L of >450 x 10⁹/L en/of leukocytenaantal in het onderste referentiebereik of niet boven >12 x 10⁹/L.
18. Klinisch significant verlengde plasma-PT (> 1,2-voudig) of een waarde van minder dan 50% (wanneer het normale referentiebereik 70-130% is).
19. APTT boven de bovengrens van het referentiebereik.
20. Patiënten met een medische geschiedenis van heparine-geïnduceerde trombocytopenie.
21. Patiënten met bekende significante leverziekte, incl. een alanine-aminotransferase (ALT) en/of aspartaat-aminotransferase (AST) niveau > 2,5 x de bovengrens van normaal (ULN) bij screening.
22. Een diagnose van ernstige chronische nierziekte, gedefinieerd als het hebben van een eGFR-categorie 4 of 5 (eGFR < 30 mL/min/1,73 m² volgens berekening van Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]) of albuminurie-stadium A3 (uACR >300 mg/g).
23. Patiënten met een actieve maligniteit, of die behandeling hebben ontvangen voor enige maligniteit inclusief beenmergtransplantatie binnen 5 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, behalve voor gelokaliseerd basaalcel- of plaveiselcel-huidkanker die minstens 90 dagen voor screening genezen is.
24. Eerdere behandeling met APAC.
25. Patiënten met bekende allergie of overgevoeligheid voor heparine, of heparine-producten, APAC, en/of antitrombotische middelen (bijv., aspirine of clopidogrel), en protaminesulfaat, het omkeermiddel voor APAC.
26. Deelname aan een onderzoek naar geneesmiddelen of medische hulpmiddelen binnen 90 dagen voorafgaand aan screening.
27. Patiënten die ooit behandeling met gentherapie hebben ontvangen.
28. Patiënten met bekend antifosfolipidensyndroom of andere bekende significante trombofilie (homozygotie voor FV Leiden of FIIG20210A-mutatie, of fosfolipidensyndroom, deficiëntie van antitrombine, proteïne C of proteïne S of gecombineerde trombofilie).
29. Enige bijkomende ziekte of aandoening of behandeling die de studie zou kunnen verstoren, of de uitvoering ervan, of die naar mening van de onderzoeker een onaanvaardbaar risico voor de patiënt in deze studie zou vormen, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
30. Patiënten met ernstige comorbiditeiten en beperkte levensverwachting zoals beoordeeld door de onderzoeker.
31. Patiënten die niet in staat of niet bereid zijn om zich aan het protocol te houden of volledig samen te werken met de onderzoeker of site-personeel.
32. Patiënten met huidig en/of een geschiedenis van drugsgebruik (gedefinieerd als illegaal drugsgebruik) of alcoholmisbruik (gedefinieerd als dagelijkse consumptie van meer dan 23-24 en 12-16 alcoholische dranken per week bij respectievelijk mannen en vrouwen).