Sécurité de l'APAC, un mimétique de l'héparine protéoglycane antithrombotique, dans la maladie artérielle occlusive périphérique et l'ischémie chronique menaçant le membre (HEALING)

Critères d'inclusion (Parties A1, B1 et B2) :

1. Hommes âgés de 45 à 85 ans et femmes ménopausées (c'est-à-dire sans menstruations depuis 12 mois sans cause médicale alternative) jusqu'à 85 ans.
2. Diagnostiqués avec a. Classification de l'AOMI stade III ou IV selon Fontaine, b. la longueur totale du segment artériel ciblé par le traitement ≥ 5 cm pour la(les) lésion(s) sous le genou basée sur l'angiographie par tomodensitométrie avec produit de contraste (CTA)/angiographie par résonance magnétique (ARM)/angiographie par soustraction numérique (ASN) (Parties B1 et B2), c. plaies superficielles de l'avant-pied sans infection évidente et sans envahissement osseux (WIfI 0-1 et 2 limité aux orteils et infection WIfI 0-1) autorisées, d. subissant une intervention endovasculaire. (Dans la Partie A1, si une intervention endovasculaire prévue aurait lieu avant la visite d'étude du Jour 8, le patient ne doit pas être inclus.)
3. CTA/ARM/ASN avec agent de contraste réalisé(e) dans les 3 mois précédant l'inclusion dans l'étude dans le cadre du diagnostic de l'AOMI, avec les résultats disponibles dans le dossier médical du patient.
4. Les patients doivent être traités par un médicament antithrombotique, soit l'acide acétylsalicylique (jusqu'à 100 mg une fois par jour [QD]), soit le clopidogrel (jusqu'à 75 mg QD) pendant au moins les cinq jours précédant la première administration d'APAC.
5. Thérapie hypolipidémiante adéquate, selon l'évaluation de l'investigateur.
6. Capacité et volonté de fournir un consentement éclairé écrit valide et volontaire pour l'étude.
7. Les hommes doivent être disposés à utiliser un préservatif et leurs partenaires féminines en âge de procréer (c'est-à-dire fertiles, depuis la ménarche et jusqu'à la ménopause, sauf si stériles de façon permanente [hystérectomie, salpingectomie bilatérale et ovariectomie bilatérale]) doivent être disposées à utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement de l'étude. Les méthodes hautement efficaces comprennent : la contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à l'inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale ou transdermique) ; la contraception hormonale à base de progestatifs uniquement associée à l'inhibition de l'ovulation (orale, injectable ou implantable) ; le dispositif intra-utérin (DIU) ; le système intra-utérin libérant des hormones (SIU) ; l'occlusion tubaire bilatérale ; un partenaire vasectomisé ; et l'abstinence sexuelle.
8. Les hommes doivent s'abstenir de faire un don de sperme pendant le traitement de l'étude.

Critères d'inclusion (Partie A2) :

1. Hommes âgés de 45 à 85 ans et femmes ménopausées (c'est-à-dire sans menstruations depuis 12 mois sans cause médicale alternative) jusqu'à 85 ans.
2. Diagnostiqués avec a. Classification de l'AOMI stade IIa et IIb selon Fontaine, b. non prévu pour une revascularisation endovasculaire dans les 90 jours suivant la première administration d'APAC.
3. Maladie artérielle modérée à sévère, IPS < 0,7.
4. Les patients doivent être capables d'effectuer un test d'effort sur tapis roulant évaluable.
5. Les patients doivent être traités par un médicament antithrombotique, soit l'acide acétylsalicylique (jusqu'à 100 mg QD), soit le clopidogrel (jusqu'à 75 mg QD) pendant au moins les cinq jours précédant la première administration d'APAC.
6. Thérapie hypolipidémiante adéquate, selon l'évaluation de l'investigateur.
7. Capacité et volonté de fournir un consentement éclairé écrit valide et volontaire pour l'étude.
8. Les hommes doivent être disposés à utiliser un préservatif et leurs partenaires féminines en âge de procréer (c'est-à-dire fertiles, depuis la ménarche et jusqu'à la ménopause, sauf si stériles de façon permanente [hystérectomie, salpingectomie bilatérale et ovariectomie bilatérale]) doivent être disposées à utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement de l'étude. Les méthodes hautement efficaces comprennent : la contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à l'inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale ou transdermique) ; la contraception hormonale à base de progestatifs uniquement associée à l'inhibition de l'ovulation (orale, injectable ou implantable) ; DIU ; SIU ; l'occlusion tubaire bilatérale ; un partenaire vasectomisé ; et l'abstinence sexuelle.
9. Les hommes doivent s'abstenir de faire un don de sperme pendant le traitement de l'étude.

Critères d'exclusion :

1. Toute lésion ischémique du talon et du médio-pied et lésions (plaies ou gangrène) envahissant les os, les articulations ou les tendons au niveau des articulations métatarso-phalangiennes ou plus proximales.
2. Ischémie aiguë menaçant le membre (par exemple, maladie thromboembolique).
3. Antécédents médicaux d'anévrisme ou anévrisme existant.
4. L'intervention de revascularisation endovasculaire est effectuée du côté controlatéral en utilisant un accès croisé (Parties B1 et B2).
5. Antécédents médicaux de, ou état connu pour être associé à une hémostase altérée, c'est-à-dire un risque accru de saignement intracrânien, par exemple, antécédents d'hémorragie intracrânienne, de saignement sous-arachnoïdien, d'accident vasculaire cérébral hémorragique, d'accident vasculaire cérébral thrombotique ou thromboembolique, de saignement gastro-intestinal dans les 6 mois suivant l'inclusion, ou de saignement rétropéritonéal à tout moment, ou tout trouble de la coagulation héréditaire ou acquis, c'est-à-dire maladie de von Willebrand ou hémophilie ou autre diagnostic pertinent entraînant une hémostase altérée.
6. Utilisation actuelle d'une dose thérapeutique d'anticoagulation (warfarine, apixaban, rivaroxaban, dabigatran, édoxaban, fondaparinux, ou tout dérivé de l'héparine) pour quelque raison médicale que ce soit. (L'utilisation de l'inhibition de la double voie [= acide acétylsalicylique 100 mg + rivaroxaban 2,5 mg x 2] n'est pas une contre-indication, mais sera temporairement interrompue le jour de l'intervention et le jour de la répétition de la dose)
7. Patients traités par des agents antiplaquettaires combinés : aspirine + antagoniste P2Y12 (clopidogrel, ticagrelor, prasugrel).
8. Diagnostic de diabète sucré auto-immun (diabète de type 1, ou diabète auto-immun latent de l'adulte [LADA]), vascularite, polyarthrite rhumatoïde, maladies inflammatoires de l'intestin, ou autres maladies auto-immunes générales.
9. Indice de masse corporelle > 35 kg/m².
10. Patients présentant une infection aiguë cliniquement significative, selon l'appréciation de l'investigateur.
11. Utilisation de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens dans les 2 semaines précédant la première dose d'APAC ou pendant la période de traitement. Si un médicament contre la douleur est nécessaire, le paracétamol ou le tramadol (par exemple, un patch opioïde) peut être utilisé.
12. Utilisation de médicaments inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) dans les 2 semaines précédant la première dose d'APAC ou pendant la période de traitement.
13. Utilisation orale de glycosaminoglycanes ou d'oméga 3 ou de produits apparentés dans les 28 jours précédant le traitement par le produit de recherche.
14. Chirurgie majeure, traumatisme majeur ou toute intervention endovasculaire dans les 90 jours précédents ou biopsie d'organe avant la visite de sélection ou programmée pour une telle intervention pendant l'étude.
15. Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique > 160 mmHg ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg).
16. Concentration d'hémoglobine sanguine < 120 g/L ou > 170 g/L (hommes) et < 110 g/L ou > 160 g/L (femmes) au dépistage.
17. Numération plaquettaire sanguine < 150 x 10⁹/L ou > 450 x 10⁹/L et/ou numération leucocytaire dans la limite inférieure de la fourchette de référence ou non supérieure à > 12 x 10⁹/L.
18. Temps de prothrombine plasmatique cliniquement significativement prolongé (> 1,2 fois) ou valeur inférieure à 50 % (lorsque la fourchette de référence normale est de 70-130 %).
19. Temps de céphaline activée supérieur à la limite supérieure de la fourchette de référence.
20. Patients ayant des antécédents médicaux de thrombopénie induite par l'héparine.
21. Patients atteints d'une maladie hépatique significative connue, incluant un taux d'alanine aminotransférase (ALT) et/ou d'aspartate aminotransférase (AST) > 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) au dépistage.
22. Diagnostic de maladie rénale chronique sévère, définie comme ayant une catégorie d'eGFR 4 ou 5 (eGFR < 30 mL/min/1,73 m² selon le calcul de la Collaboration épidémiologique sur la maladie rénale chronique [CKD-EPI]) ou un stade d'albuminurie A3 (uACR > 300 mg/g).
23. Patients atteints d'un cancer actif, ou ayant reçu un traitement pour tout cancer, y compris une greffe de moelle osseuse, dans les 5 ans précédant la visite de dépistage, à l'exception du carcinome basocellulaire ou spinocellulaire cutané localisé qui a été guéri au moins 90 jours avant le dépistage.
24. Traitement antérieur avec APAC.
25. Patients présentant une allergie ou une hypersensibilité connue à l'héparine, ou aux produits à base d'héparine, à l'APAC, et/ou aux agents antiplaquettaires (par exemple, aspirine ou clopidogrel), et au sulfate de protamine, l'agent de renversement de l'APAC.
26. Participation à une étude de médicament ou de dispositif expérimental dans les 90 jours précédant le dépistage.
27. Patients ayant déjà reçu un traitement par thérapie génique.
28. Patients atteints d'un syndrome des antiphospholipides connu ou d'une autre thrombophilie significative connue (homozygotie pour la mutation FV Leiden ou FIIG20210A, ou syndrome des anticorps antiphospholipides, déficit en antithrombine, protéine C ou protéine S ou thrombophilie combinée).
29. Toute maladie, affection ou traitement concomitant qui pourrait interférer avec, ou la conduite de l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, présenterait un risque inacceptable pour le patient dans cette étude, selon l'appréciation de l'investigateur.
30. Patients présentant des comorbidités sévères et une espérance de vie limitée selon l'appréciation de l'investigateur.
31. Patients incapables ou non disposés à se conformer au protocole ou à coopérer pleinement avec l'investigateur ou le personnel du site.
32. Patients ayant un abus actuel et/ou des antécédents d'abus de drogues (défini comme l'usage de drogues illicites) ou d'abus d'alcool (défini comme une consommation quotidienne de plus de 23-24 et 12-16 boissons alcoolisées par semaine pour les hommes et les femmes, respectivement).