Bezpečnost antikoagulačního heparinového proteoglykanového mimetika APAC u periferní arteriální okluzivní nemoci a chronické ischemie končetin ohrožující končetinu (HEALING)

Kritéria zařazení (části A1, B1 a B2):

1. Muži ve věku 45–85 let a ženy po menopauze (tj. bez menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny) do 85 let.
2. Diagnostikováno a. klasifikace PAOD podle Fontaineho stadia III nebo IV, b. celková délka cíleného arteriálního segmentu k léčbě ≥ 5 cm pod lézí/lézemi kolena na základě kontrastní výpočetní tomografické angiografie (CTA)/magnetické rezonanční angiografie (MRA)/digitální subtrakční angiografie (DSA) (část B1 a B2), c. povrchové rány přední části chodidla bez zjevné infekce a invaze do kosti (WIfI 0–1 a 2 omezené na prsty a infekce WIfI 0–1) jsou povoleny, d. podstupující endovaskulární intervenci. (V části A1, pokud je plánovaná endovaskulární intervence před návštěvou studie v den 8, pacient nesmí být zařazen.)
3. CTA/MRA/DSA s kontrastní látkou provedená do 3 měsíců před zařazením do studie jako součást diagnostiky PAOD, s výsledky dostupnými v lékařské dokumentaci pacienta.
4. Pacienti by měli být léčeni antitrombotickými léky, buď kyselinou acetylsalicylovou (až 100 mg jednou denně [QD]), nebo klopidogrelem (až 75 mg QD), po dobu nejméně předchozích pěti dnů před první aplikací APAC.
5. Dostatečná hypolipidemická léčba, jak posoudí vyšetřovatel.
6. Schopnost a ochota poskytnout platný, dobrovolný písemný informovaný souhlas se studií.
7. Muži musí být ochotni používat kondom a jejich partnerky plodného věku (tj. plodné, od menarché až do postmenopauzy, pokud nejsou trvale sterilní [hysterektomie, bilaterální salpingektomie a bilaterální ooforektomie]) musí být ochotny používat během studijní léčby vysoce účinnou antikoncepci. Mezi vysoce účinné metody patří: kombinovaná hormonální antikoncepce (obsahující estrogen a progestogen) spojená s inhibicí ovulace (perorální, intravaginální nebo transdermální); pouze progestogenní hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční nebo implantovatelná); nitroděložní tělísko (IUD); nitroděložní hormonální systém (IUS); bilaterální tubární okluze; vasektomizovaný partner; a sexuální abstinence.
8. Muži se musí během studijní léčby zdržet darování spermatu.

Kritéria zařazení (část A2):

1. Muži ve věku 45–85 let a ženy po menopauze (tj. bez menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny) do 85 let.
2. Diagnostikováno a. klasifikace PAOD podle Fontaineho stadia IIa a IIb, b. není plánována endovaskulární revaskularizace do 90 dnů od první aplikace APAC.
3. Středně těžké až těžké arteriální onemocnění, ABI < 0,7.
4. Pacienti by měli být schopni provést hodnotitelný zátěžový test na běhacím pásu.
5. Pacienti by měli být léčeni antitrombotickými léky, buď kyselinou acetylsalicylovou (až 100 mg QD), nebo klopidogrelem (až 75 mg QD), po dobu nejméně předchozích pěti dnů před první aplikací APAC.
6. Dostatečná hypolipidemická léčba, jak posoudí vyšetřovatel.
7. Schopnost a ochota poskytnout platný, dobrovolný písemný informovaný souhlas se studií.
8. Muži musí být ochotni používat kondom a jejich partnerky plodného věku (tj. plodné, od menarché až do postmenopauzy, pokud nejsou trvale sterilní [hysterektomie, bilaterální salpingektomie a bilaterální ooforektomie]) musí být ochotny používat během studijní léčby vysoce účinnou antikoncepci. Mezi vysoce účinné metody patří: kombinovaná hormonální antikoncepce (obsahující estrogen a progestogen) spojená s inhibicí ovulace (perorální, intravaginální nebo transdermální); pouze progestogenní hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční nebo implantovatelná); IUD; IUS; bilaterální tubární okluze; vasektomizovaný partner; a sexuální abstinence.
9. Muži se musí během studijní léčby zdržet darování spermatu.

Vylučovací kritéria:

1. Jakékoli ischemické léze paty a střední části chodidla a léze (rány nebo gangréna) invadující do kostí, kloubů nebo šlach na metatarzofalangeálních kloubech nebo proximálnějších místech.
2. Akutní ischemie ohrožující končetinu (např. tromboembolické onemocnění).
3. Anamnéza nebo existující aneuryzma.
4. Endovaskulární revaskularizační intervence je provedena z kontralaterální strany pomocí přístupu křížem (část B1 a B2).
5. Anamnéza nebo stav spojený s poruchou hemostázy, tj. zvýšené riziko nitrolebního krvácení, např. předchozí anamnéza nitrolebního krvácení, subarachnoidálního krvácení, hemoragické cévní mozkové příhody, trombotické nebo tromboembolické cévní mozkové příhody, gastrointestinálního krvácení do 6 měsíců od zařazení, nebo retroperitoneálního krvácení kdykoli, nebo jakékoli dědičné nebo získané krvácivé poruchy, tj. von Willebrandova choroba nebo hemofilie nebo jiná relevantní diagnóza způsobující poruchu hemostázy.
6. Aktuální užívání terapeutické dávky antikoagulace (warfarin, apixaban, rivaroxaban, dabigatran, edoxaban, fondaparinux nebo jakýkoli derivát heparinu) z jakéhokoli lékařského důvodu. (Použití dvojité inhibice cesty [= kyselina acetylsalicylová 100 mg + rivaroxaban 2,5 mg x 2] není kontraindikací, ale bude dočasně přerušeno v den intervence a v den opakovaného podávání)
7. Pacienti léčení kombinovanými antiagregancii: aspirin + antagonista P2Y12 (klopidogrel, tikagrelor, prasugrel).
8. Diagnóza autoimunitního diabetes mellitus (diabetes 1. typu nebo latentní autoimunitní diabetes u dospělých [LADA]), vaskulitidy, revmatoidní artritidy, zánětlivých onemocnění střev nebo jiných obecných autoimunitních onemocnění.
9. Index tělesné hmotnosti > 35 kg/m².
10. Pacienti s klinicky významnou akutní infekcí, jak posoudí vyšetřovatel.
11. Užívání nesteroidních protizánětlivých léků do 2 týdnů před první dávkou APAC nebo během léčebného období. Pokud je vyžadována medikace na bolest, lze použít paracetamol nebo tramadol (např. opioidní náplast).
12. Užívání selektivního inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) do 2 týdnů před první dávkou APAC nebo během léčebného období.
13. Perorální užívání glykosaminoglykanů nebo omega-3 nebo souvisejících produktů do 28 dnů před léčbou IMP.
14. Velký chirurgický zákrok, velké trauma nebo jakákoli endovaskulární intervence v posledních 90 dnech nebo biopsie orgánu před screeningovou návštěvou nebo plánovaná taková intervence během studie.
15. Nekontrolovaná arteriální hypertenze (systolický krevní tlak >160 mmHg nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg).
16. Koncentrace hemoglobinu v krvi <120 g/l nebo > 170 g/l (muži) a <110 g/l nebo >160 g/l (ženy) při screeningu.
17. Počet krevních destiček <150 x 10⁹/l nebo > 450 x 10⁹/l a/nebo počet leukocytů v dolním referenčním rozmezí nebo nepřesahující >12 x 10⁹/l.
18. Klinicky významně prodloužený plazmatický PT (> 1,2násobek) nebo hodnota nižší než 50 % (když normální referenční rozmezí je 70–130 %).
19. APTT nad horní hranicí referenčního rozmezí.
20. Pacienti s anamnézou heparinem indukované trombocytopenie.
21. Pacienti se známým významným onemocněním jater, včetně hladiny alaninaminotransferázy (ALT) a/nebo aspartátaminotransferázy (AST) > 2,5násobek horní hranice normy (ULN) při screeningu.
22. Diagnóza těžkého chronického onemocnění ledvin, definovaného jako kategorie eGFR 4 nebo 5 (eGFR < 30 ml/min/1,73 m² podle výpočtu Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]) nebo albuminurie stadia A3 (uACR >300 mg/g).
23. Pacienti s aktivním maligním nádorem nebo kteří byli léčeni pro jakýkoli maligní nádor včetně transplantace kostní dřeně do 5 let před screeningovou návštěvou, s výjimkou lokalizovaného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, který byl vyléčen nejméně 90 dní před screeningem.
24. Předchozí léčba APAC.
25. Pacienti se známou alergií nebo přecitlivělostí na heparin nebo heparinové produkty, APAC a/nebo antiagregancia (např. aspirin nebo klopidogrel) a síran protaminu, reverzní činidlo pro APAC.
26. Účast ve studii s investigačním léčivem nebo zařízením do 90 dnů před screeningem.
27. Pacienti, kteří kdy byli léčeni genovou terapií.
28. Pacienti se známým antifosfolipidovým protilátkovým syndromem nebo jinou známou významnou trombofilií (homozygotnost pro mutaci FV Leiden nebo FIIG20210A, nebo syndrom fosfolipidových protilátek, deficit antitrombinu, proteinu C nebo proteinu S nebo kombinovaná trombofilie).
29. Jakékoli přidružené onemocnění, stav nebo léčba, které by mohly interferovat s průběhem studie nebo které by podle názoru vyšetřovatele představovalo pro pacienta v této studii nepřijatelné riziko, jak posoudí vyšetřovatel.
30. Pacienti s těžkými komorbiditami a omezenou délkou života, jak posoudí vyšetřovatel.
31. Pacienti neschopní nebo neochotní dodržovat protokol nebo plně spolupracovat s vyšetřovatelem nebo personálem místa.
32. Pacienti s aktuální a/nebo anamnézou zneužívání drog (definováno jako užívání nelegálních drog) nebo zneužívání alkoholu (definováno jako denní konzumace více než 23–24 a 12–16 alkoholických nápojů týdně u mužů a žen).