抗血栓肝素蛋白聚糖模拟物APAC在外周动脉闭塞性疾病和慢性肢体威胁性缺血中的安全性 (HEALING)

纳入标准（A1、B1和B2部分）：

1. 男性年龄45-85岁，绝经后女性（即无月经周期12个月且无其他医学原因）年龄不超过85岁。
2. 诊断为：a. PAOD分类Fontaine III期或IV期；b. 基于对比增强计算机断层扫描血管造影（CTA）/磁共振血管造影（MRA）/数字减影血管造影（DSA），治疗目标动脉段的总长度≥5厘米（B1和B2部分）；c. 允许存在无明显感染和骨侵犯的浅表前足伤口（WIfI 0-1和2仅限于趾部，WIfI感染0-1）；d. 正在接受血管内介入治疗。（在A1部分，如果预定的血管内介入治疗将在研究第8天访视前进行，则患者不应入组。）
3. 在研究入组前3个月内作为PAOD诊断的一部分进行过使用造影剂的CTA/MRA/DSA检查，结果可在患者病历中获取。
4. 患者应在首次APAC给药前至少连续五天接受抗血栓药物治疗，包括乙酰水杨酸（最多100毫克每日一次[QD]）或氯吡格雷（最多75毫克QD）。
5. 研究者评估认为患者接受了充分的降脂治疗。
6. 有能力并愿意提供有效、自愿的书面知情同意书。
7. 男性必须愿意使用避孕套，其有生育潜能的女性伴侣（即从初潮后至绝经前，除非永久不育[子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术]）必须愿意在研究治疗期间使用高效避孕方法。高效方法包括：抑制排卵的复方（含雌激素和孕激素）激素避孕（口服、阴道内或经皮）；抑制排卵的孕激素单方激素避孕（口服、注射或植入）；宫内节育器（IUD）；宫内激素释放系统（IUS）；双侧输卵管闭塞；已进行输精管切除术的伴侣；以及禁欲。
8. 男性在研究治疗期间必须避免捐献精子。

纳入标准（A2部分）：

1. 男性年龄45-85岁，绝经后女性（即无月经周期12个月且无其他医学原因）年龄不超过85岁。
2. 诊断为：a. PAOD分类Fontaine IIa和IIb期；b. 在首次APAC给药后90天内未预定进行血管内血运重建。
3. 中度至重度动脉疾病，踝臂指数（ABI）<0.7。
4. 患者应能进行可评估的跑步机运动试验。
5. 患者应在首次APAC给药前至少连续五天接受抗血栓药物治疗，包括乙酰水杨酸（最多100毫克QD）或氯吡格雷（最多75毫克QD）。
6. 研究者评估认为患者接受了充分的降脂治疗。
7. 有能力并愿意提供有效、自愿的书面知情同意书。
8. 男性必须愿意使用避孕套，其有生育潜能的女性伴侣（即从初潮后至绝经前，除非永久不育[子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术]）必须愿意在研究治疗期间使用高效避孕方法。高效方法包括：抑制排卵的复方（含雌激素和孕激素）激素避孕（口服、阴道内或经皮）；抑制排卵的孕激素单方激素避孕（口服、注射或植入）；IUD；IUS；双侧输卵管闭塞；已进行输精管切除术的伴侣；以及禁欲。
9. 男性在研究治疗期间必须避免捐献精子。

排除标准：

1. 任何足跟和中足的缺血性病变，以及侵犯跖趾关节或更近端部位的骨骼、关节或肌腱的病变（伤口或坏疽）。
2. 急性肢体威胁性缺血（例如，血栓栓塞性疾病）。
3. 有动脉瘤病史或现有动脉瘤。
4. 血管内血运重建干预通过交叉入路从对侧进行（B1和B2部分）。
5. 有止血功能受损相关的病史或已知状况，即颅内出血风险增加，例如既往有颅内出血、蛛网膜下腔出血、出血性卒中、血栓性或血栓栓塞性卒中史，入组前6个月内胃肠道出血，或任何时间腹膜后出血，或任何遗传性或获得性出血性疾病，即血管性血友病、血友病或其他导致止血功能受损的相关诊断。
6. 当前因任何医学原因使用治疗剂量的抗凝药物（华法林、阿哌沙班、利伐沙班、达比加群、依度沙班、磺达肝癸钠或任何肝素衍生物）。（使用双重通路抑制[=乙酰水杨酸100毫克+利伐沙班2.5毫克×2]不是禁忌症，但将在干预当天和重复给药当天暂时停用。）
7. 接受联合抗血小板药物治疗的患者：阿司匹林+P2Y12拮抗剂（氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷）。
8. 诊断为自身免疫性糖尿病（1型糖尿病或成人隐匿性自身免疫性糖尿病[LADA]）、血管炎、类风湿关节炎、炎症性肠病或其他全身性自身免疫疾病。
9. 体重指数>35千克/平方米。
10. 研究者判断存在临床显著急性感染的患者。
11. 在首次APAC给药前2周内或治疗期间使用非甾体抗炎药。如需止痛药物，可使用对乙酰氨基酚或曲马多（例如阿片类贴剂）。
12. 在首次APAC给药前2周内或治疗期间使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）药物。
13. 在IMP治疗前28天内口服使用糖胺聚糖或欧米伽3或相关产品。
14. 筛选访视前90天内进行过大手术、重大创伤或任何血管内干预，或器官活检，或研究期间预定进行此类干预。
15. 未控制的高血压（收缩压>160毫米汞柱或舒张压>100毫米汞柱）。
16. 筛选时血红蛋白浓度<120克/升或>170克/升（男性）和<110克/升或>160克/升（女性）。
17. 血小板计数<150×10^9/升或>450×10^9/升和/或白细胞计数处于参考范围下限或不超过>12×10^9/升。
18. 临床显著延长的血浆凝血酶原时间（PT）（>1.2倍）或低于50%（正常参考范围70-130%）。
19. 活化部分凝血活酶时间（APTT）高于参考范围上限。
20. 有肝素诱导的血小板减少症病史的患者。
21. 已知有显著肝病的患者，包括筛选时丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平>正常上限（ULN）的2.5倍。
22. 诊断为严重慢性肾脏病，定义为eGFR 4或5级（根据慢性肾脏病流行病学协作组[CKD-EPI]计算，eGFR<30毫升/分钟/1.73平方米）或白蛋白尿A3期（uACR>300毫克/克）。
23. 有活动性恶性肿瘤的患者，或在筛选访视前5年内接受过任何恶性肿瘤治疗（包括骨髓移植）的患者，但筛选前至少90天已治愈的局限性基底细胞或鳞状细胞皮肤癌除外。
24. 既往接受过APAC治疗。
25. 已知对肝素或肝素产品、APAC和/或抗血小板药物（例如阿司匹林或氯吡格雷）以及APAC的逆转剂硫酸鱼精蛋白过敏或超敏的患者。
26. 筛选前90天内参与过研究性药物或器械研究。
27. 曾接受过基因治疗的患者。
28. 已知有抗磷脂抗体综合征或其他已知显著易栓症（FV Leiden或FIIG20210A突变纯合子，或磷脂抗体综合征、抗凝血酶缺乏、蛋白C或蛋白S缺乏或复合易栓症）的患者。
29. 任何可能干扰研究或研究进行的伴随疾病、状况或治疗，或研究者认为会对本研究患者构成不可接受的风险。
30. 研究者判断存在严重合并症且预期寿命有限的患者。
31. 无法或不愿遵守方案或与研究者或现场人员充分合作的患者。
32. 当前和/或有药物滥用（定义为非法药物使用）或酒精滥用（定义为男性每周饮酒超过23-24杯，女性每周超过12-16杯）史的患者。