Безопасность антитромботического гепарин-протеогликанового миметика APAC при окклюзионном заболевании периферических артерий и хронической ишемии, угрожающей конечности (HEALING)

Критерии включения (Части A1, B1 и B2):

1. Мужчины в возрасте 45-85 лет и женщины в постменопаузе (т.е. отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины) до 85 лет.
2. Диагностировано: a. Классификация ЗПА по Фонтейну III или IV стадия, b. общая длина артериального сегмента, подлежащего лечению, ≥ 5 см ниже коленного поражения(й) на основании контрастной компьютерно-томографической ангиографии (КТА)/магнитно-резонансной ангиографии (МРА)/цифровой субтракционной ангиографии (ЦСА) (Части B1 и B2), c. допускаются поверхностные раны переднего отдела стопы без явной инфекции и инвазии в кость (WIfI 0-1 и 2, ограниченные пальцами, и WIfI инфекция 0-1), d. подвергающиеся эндоваскулярному вмешательству. (В Части A1, если запланированное эндоваскулярное вмешательство произойдет до визита исследования на 8-й день, пациент не должен быть включен.)
3. КТА/МРА/ЦСА с контрастным веществом, выполненная в течение 3 месяцев до включения в исследование в рамках диагностики ЗПА, с результатами, доступными в медицинской документации пациента.
4. Пациенты должны получать антитромботическую терапию либо ацетилсалициловой кислотой (до 100 мг один раз в день [QD]), либо клопидогрелом (до 75 мг QD) не менее пяти дней, предшествующих первому введению APAC.
5. Адекватная гиполипидемическая терапия, по оценке исследователя.
6. Способность и готовность предоставить действительное добровольное письменное информированное согласие на участие в исследовании.
7. Мужчины должны быть готовы использовать презерватив, а их партнерши детородного потенциала (т.е. фертильные, с момента менархе и до наступления постменопаузы, если не являются перманентно стерильными [гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия и двусторонняя овариэктомия]) должны быть готовы использовать высокоэффективную контрацепцию во время лечения в исследовании. Высокоэффективные методы включают: комбинированную (содержащую эстроген и прогестаген) гормональную контрацепцию, связанную с подавлением овуляции (пероральную, интравагинальную или трансдермальную); прогестаген-содержащую гормональную контрацепцию, связанную с подавлением овуляции (пероральную, инъекционную или имплантируемую); внутриматочную спираль (ВМС); внутриматочную гормональную систему (ВМГС); двустороннюю окклюзию маточных труб; вазэктомированного партнера; и половое воздержание.
8. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы во время лечения в исследовании.

Критерии включения (Часть A2):

1. Мужчины в возрасте 45-85 лет и женщины в постменопаузе (т.е. отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины) до 85 лет.
2. Диагностировано: a. Классификация ЗПА по Фонтейну IIa и IIb стадия, b. не запланирована эндоваскулярная реваскуляризация в течение 90 дней после первого введения APAC.
3. Умеренное до тяжелого артериальное заболевание, ЛПИ < 0.7.
4. Пациенты должны быть способны выполнять оцениваемый тест с физической нагрузкой на беговой дорожке.
5. Пациенты должны получать антитромботическую терапию либо ацетилсалициловой кислотой (до 100 мг QD), либо клопидогрелом (до 75 мг QD) не менее пяти дней, предшествующих первому введению APAC.
6. Адекватная гиполипидемическая терапия, по оценке исследователя.
7. Способность и готовность предоставить действительное добровольное письменное информированное согласие на участие в исследовании.
8. Мужчины должны быть готовы использовать презерватив, а их партнерши детородного потенциала (т.е. фертильные, с момента менархе и до наступления постменопаузы, если не являются перманентно стерильными [гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия и двусторонняя овариэктомия]) должны быть готовы использовать высокоэффективную контрацепцию во время лечения в исследовании. Высокоэффективные методы включают: комбинированную (содержащую эстроген и прогестаген) гормональную контрацепцию, связанную с подавлением овуляции (пероральную, интравагинальную или трансдермальную); прогестаген-содержащую гормональную контрацепцию, связанную с подавлением овуляции (пероральную, инъекционную или имплантируемую); ВМС; ВМГС; двустороннюю окклюзию маточных труб; вазэктомированного партнера; и половое воздержание.
9. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы во время лечения в исследовании.

Критерии исключения:

1. Любые ишемические поражения пятки и среднего отдела стопы, а также поражения (раны или гангрена), инвазирующие кости, суставы или сухожилия на уровне плюснефаланговых суставов или более проксимальных участков.
2. Острая ишемия конечности, угрожающая жизнеспособности (например, тромбоэмболическая болезнь).
3. Анамнез или наличие аневризмы.
4. Эндоваскулярное реваскуляризационное вмешательство выполняется с контралатеральной стороны с использованием кроссовер-доступа (Части B1 и B2).
5. Анамнез или состояние, известное как связанное с нарушением гемостаза, т.е., повышенный риск внутричерепного кровотечения, например, предшествующий анамнез внутричерепного кровоизлияния, субарахноидального кровоизлияния, геморрагического инсульта, тромботического или тромбоэмболического инсульта, желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до включения, или забрюшинного кровотечения в любое время, или любое наследственное или приобретенное нарушение свертываемости крови, т.е., болезнь Виллебранда или гемофилия или другой соответствующий диагноз, вызывающий нарушение гемостаза.
6. Текущее использование терапевтической дозы антикоагулянтов (варфарин, апиксабан, ривароксабан, дабигатран, эдоксабан, фондапаринукс или любой производный гепарин) по любой медицинской причине. (Использование двойного ингибирования пути [= ацетилсалициловая кислота 100 мг + ривароксабан 2.5 мг x 2] не является противопоказанием, но будет временно приостановлено в день вмешательства и день повторного дозирования)
7. Пациенты, получающие комбинированные антиагреганты: аспирин + антагонист P2Y12 (клопидогрел, тикагрелор, прасугрел).
8. Диагноз аутоиммунного сахарного диабета (диабет 1 типа или латентный аутоиммунный диабет взрослых [LADA]), васкулита, ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника или других общих аутоиммунных заболеваний.
9. Индекс массы тела > 35 кг/м^2.
10. Пациенты с клинически значимой острой инфекцией, по мнению исследователя.
11. Использование нестероидных противовоспалительных препаратов в течение 2 недель до первой дозы APAC или в период лечения. Если требуется обезболивающее, может использоваться парацетамол или трамадол (например, опиоидный пластырь).
12. Использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) в течение 2 недель до первой дозы APAC или в период лечения.
13. Пероральное использование гликозаминогликанов или омега-3 или родственных продуктов в течение 28 дней до лечения IMP.
14. Обширное хирургическое вмешательство, серьезная травма или любое эндоваскулярное вмешательство в течение последних 90 дней или биопсия органа до скринингового визита или запланированное такое вмешательство в ходе исследования.
15. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление >160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст.).
16. Концентрация гемоглобина в крови <120 г/л или > 170 г/л (мужчины) и <110 г/л или >160 г/л (женщины) при скрининге.
17. Количество тромбоцитов в крови <150 x 10^9/л или > 450 x10^9/л и/или количество лейкоцитов в нижнем референсном диапазоне или не выше >12 x 10^9/л.
18. Клинически значимое удлинение протромбинового времени (ПТ) плазмы (> в 1.2 раза) или значение менее 50% (при нормальном референсном диапазоне 70-130%).
19. АЧТВ выше верхней границы референсного диапазона.
20. Пациенты с анамнезом гепарин-индуцированной тромбоцитопении.
21. Пациенты с известным значительным заболеванием печени, включая уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) > 2.5 x верхней границы нормы (ВГН) при скрининге.
22. Диагноз тяжелого хронического заболевания почек, определяемый как категория 4 или 5 по рСКФ (рСКФ < 30 мл/мин/1.73 м2 согласно расчету по формуле Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]) или стадия альбуминурии A3 (уАКР >300 мг/г).
23. Пациенты с активным злокачественным новообразованием или получавшие лечение по поводу любого злокачественного новообразования, включая трансплантацию костного мозга, в течение 5 лет до скринингового визита, за исключением локализованного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, излеченного не менее чем за 90 дней до скрининга.
24. Предыдущее лечение APAC.
25. Пациенты с известной аллергией или гиперчувствительностью к гепарину или продуктам гепарина, APAC и/или антиагрегантам (например, аспирину или клопидогрелу), и сульфату протамина, антидоту для APAC.
26. Участие в исследовании лекарственного препарата или устройства в течение 90 дней до скрининга.
27. Пациенты, которые когда-либо получали лечение генной терапией.
28. Пациенты с известным антифосфолипидным синдромом или другой известной значимой тромбофилией (гомозиготность по мутации FV Лейдена или FIIG20210A, или синдром фосфолипидных антител, дефицит антитромбина, протеина C или протеина S или комбинированная тромбофилия).
29. Любое сопутствующее заболевание или состояние или лечение, которое могло бы помешать проведению исследования или которое, по мнению исследователя, представляет неприемлемый риск для пациента в данном исследовании, по оценке исследователя.
30. Пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и ограниченной продолжительностью жизни, по оценке исследователя.
31. Пациенты, неспособные или нежелающие соблюдать протокол или полностью сотрудничать с исследователем или персоналом центра.
32. Пациенты с текущим и/или анамнезом злоупотребления наркотиками (определяется как употребление запрещенных наркотиков) или алкоголем (определяется как ежедневное потребление более 23-24 и 12-16 алкогольных напитков в неделю для мужчин и женщин соответственно).