Säkerhet hos antitrombotisk heparinproteoglykan-mimet APAC vid perifer artärsjukdom och kronisk extremitetshotande ischemi (HEALING)

Inklusionskriterier (del A1, B1 och B2):

1. Män i åldern 45–85 år och postmenopausala kvinnor (dvs. inga menstruationsperioder under 12 månader utan någon annan medicinsk orsak) upp till 85 år.
2. Diagnostiserad med a. PAOD-klassificering Fontaine stadium III eller IV, b. den totala längden av den behandlingsmålade artärsegmentet ≥ 5 cm under knälesion(erna) baserat på kontrastförstärkt datortomografi-angiografi (CTA)/magnetresonansangiografi (MRA)/digital subtraktionsangiografi (DSA) (del B1 och B2), c. ytliga fotsår utan uppenbar infektion och beninvasjon (WIfI 0–1 och 2 begränsad till tår och WIfI-infektion 0–1) tillåts, d. genomgår endovaskulär intervention. (I del A1, om planerad endovaskulär intervention skulle äga rum före studiebesöket dag 8, får patienten inte inkluderas.)
3. CTA/MRA/DSA med kontrastmedel utförd inom 3 månader före studieinkludering som en del av diagnostiken av PAOD, med resultat tillgängliga i patientens journal.
4. Patienter ska behandlas med antitrombotisk medicin, antingen acetylsalicylsyra (upp till 100 mg en gång om dagen [QD]) eller klopidogrel (upp till 75 mg QD), under minst de föregående fem dagarna före den första APAC-administreringen.
5. Tillräcklig lipidssänkande terapi, som bedöms av undersökningsledaren.
6. Förmåga och vilja att ge giltigt, frivilligt skriftligt informerat samtycke för studien.
7. Män måste vara villiga att använda kondom och deras kvinnliga partner i barnafödande ålder (dvs. fertila, efter menarken och tills de blir postmenopausala om de inte är permanent sterila [hysterektomi, bilateral salpingektomi och bilateral ooferektomi]) måste vara villiga att använda hög effektiv preventivmedel under studiebehandlingen. Hög effektiva metoder inkluderar: kombinerad (östrogen- och progestogeninnehållande) hormonell preventivmedel associerad med ägglossningshämning (oral, intravaginal eller transdermal); progestogen-endast hormonell preventivmedel associerad med ägglossningshämning (oral, injicerbar eller implanterbar); intrauterin spiral (IUD); intrauterint hormonfrisättningssystem (IUS); bilateral tubocklusion; vasektomerad partner; och sexuell avhållsamhet.
8. Män måste avstå från spermodonation under studiebehandlingen.

Inklusionskriterier (del A2):

1. Män i åldern 45–85 år och postmenopausala kvinnor (dvs. inga menstruationsperioder under 12 månader utan någon annan medicinsk orsak) upp till 85 år.
2. Diagnostiserad med a. PAOD-klassificering Fontaine stadium IIa och IIb, b. inte planerad för endovaskulär revaskularisering inom 90 dagar efter första APAC-administreringen.
3. Måttlig till svår artärsjukdom, ABI < 0,7.
4. Patienter ska kunna utföra utvärderbar löpbandstest.
5. Patienter ska behandlas med antitrombotisk medicin, antingen acetylsalicylsyra (upp till 100 mg QD) eller klopidogrel (upp till 75 mg QD), under minst de föregående fem dagarna före den första APAC-administreringen.
6. Tillräcklig lipidssänkande terapi, som bedöms av undersökningsledaren.
7. Förmåga och vilja att ge giltigt, frivilligt skriftligt informerat samtycke för studien.
8. Män måste vara villiga att använda kondom och deras kvinnliga partner i barnafödande ålder (dvs. fertila, efter menarken och tills de blir postmenopausala om de inte är permanent sterila [hysterektomi, bilateral salpingektomi och bilateral ooferektomi]) måste vara villiga att använda hög effektiv preventivmedel under studiebehandlingen. Hög effektiva metoder inkluderar: kombinerad (östrogen- och progestogeninnehållande) hormonell preventivmedel associerad med ägglossningshämning (oral, intravaginal eller transdermal); progestogen-endast hormonell preventivmedel associerad med ägglossningshämning (oral, injicerbar eller implanterbar); IUD; IUS; bilateral tubocklusion; vasektomerad partner; och sexuell avhållsamhet.
9. Män måste avstå från spermodonation under studiebehandlingen.

Exklusionskriterier:

1. Alla ischemiska lesioner i hälen och mellanfoten samt lesioner (sår eller gangrän) som invaderar ben, leder eller senor vid metatarsophalangeallederna eller mer proximala ställen.
2. Akut livshotande ischemi i extremiteten (t.ex. tromboembolisk sjukdom).
3. Medicinsk historia av, eller befintligt aneurysm.
4. Endovaskulär revaskulariseringsintervention utförs från den kontralaterala sidan med crossover-access (del B1 och B2).
5. Medicinsk historia av, eller tillstånd känt för att vara associerat med nedsatt hemostas, dvs. ökad risk för intrakraniell blödning, t.ex. tidigare historia av intrakraniell blödning, subaraknoidalblödning, hemorragisk stroke, trombotisk eller tromboembolisk stroke, gastrointestinal blödning inom 6 månader från inkludering, eller retroperitoneal blödning när som helst, eller någon ärftlig eller förvärvad blödningsrubbning, dvs. von Willebrands sjukdom eller hemofili eller annan relevant diagnos som orsakar nedsatt hemostas.
6. Nuvarande användning av terapeutisk dos av antikoagulation (warfarin, apixaban, rivaroxaban, dabigatran, edoxaban, fondaparinux, eller något heparin-derivat) av någon medicinsk anledning. (Användning av dubbel väginhibition [= acetylsalicylsyra 100 mg + rivaroxaban 2,5 mg x 2] är inte en kontraindikation, men kommer att tillfälligt avbrytas för interventionsdagen och dagen för upprepad dosering)
7. Patienter behandlade med kombinerade antiplateletmedel: aspirin + P2Y12-antagonist (klopidogrel, ticagrelor, prasugrel).
8. Diagnos av autoimmun diabetes mellitus (typ 1-diabetes, eller latent autoimmun diabetes hos vuxna [LADA]), vaskulit, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, eller andra allmänna autoimmuna sjukdomar.
9. Kroppsmassaindex > 35 kg/m².
10. Patienter med kliniskt signifikant akut infektion, som bedöms av undersökningsledaren.
11. Användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel inom 2 veckor före första dosen av APAC eller under behandlingsperioden. Om medicinering för smärta krävs, kan paracetamol eller tramadol (t.ex. opioidplåster) användas.
12. Användning av selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) inom 2 veckor före första dosen av APAC eller under behandlingsperioden.
13. Oral användning av glykosaminoglykaner eller omega 3 eller relaterade produkter inom 28 dagar före IMP-behandling.
14. Stor kirurgi, stort trauma eller någon endovaskulär intervention inom de senaste 90 dagarna eller organbiopsi före screeningsbesöket eller planerad för sådan intervention under studien.
15. Okontrollerad arteriell hypertoni (systoliskt blodtryck >160 mmHg eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg).
16. Blodhemoglobinkoncentration <120 g/L eller >170 g/L (män) och <110 g/L eller >160 g/L (kvinnor) vid screening.
17. Blodplätträkning <150 x 10⁹/L eller >450 x 10⁹/L och/eller leukocytantal i det lägre referensintervallet eller inte över >12 x 10⁹/L.
18. Kliniskt signifikant förlängd plasmaprothrombin tid (PT) (>1,2-faldig) eller ett värde mindre än 50 % (när normalt referensintervall är 70–130 %).
19. APTT över den övre gränsen för referensintervallet.
20. Patienter med medicinsk historia av heparin-inducerad trombocytopeni.
21. Patienter med känd signifikant leversjukdom, inkl. en alaninaminotransferas (ALT) och/eller aspartataminotransferas (AST) nivå >2,5 x den övre referensgränsen (ULN) vid screening.
22. En diagnos av svår kronisk njursjukdom, definierad som att ha en eGFR kategori 4 eller 5 (eGFR <30 mL/min/1,73 m² enligt beräkning av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]) eller albuminuri stadium A3 (uACR >300 mg/g).
23. Patienter med aktiv malignitet, eller som har fått behandling för någon malignitet inklusive benmärgstransplantation inom 5 år före screeningsbesöket, förutom lokaliserad basalcell- eller skivepitelcancer i huden som har botats minst 90 dagar före screening.
24. Tidigare behandling med APAC.
25. Patienter med känd allergi eller överkänslighet mot heparin, eller heparinprodukter, APAC, och/eller antiplateletmedel (t.ex. aspirin eller klopidogrel), och protaminsulfat, reverseringsmedlet för APAC.
26. Deltagande i en studie med undersökningsläkemedel eller -apparat inom 90 dagar före screening.
27. Patienter som någonsin har fått behandling med genterapi.
28. Patienter med känd antifosfolipidantikroppssyndrom eller annan känd signifikant trombofili (homozygositet för FV Leiden eller FIIG20210A-mutation, eller fosfolipidantikroppssyndrom, brist på antitrombin, protein C eller protein S eller kombinerad trombofili).
29. Någon samtidig sjukdom eller tillstånd eller behandling som skulle kunna störa, eller genomförandet av studien, eller som, i undersökningsledarens åsikt, skulle innebära en oacceptabel risk för patienten i denna studie, som bedöms av undersökningsledaren.
30. Patienter med svåra komorbiditeter och begränsad livslängd, som bedöms av undersökningsledaren.
31. Patienter oförmögna eller ovilliga att följa protokollet eller att samarbeta fullt ut med undersökningsledaren eller platsens personal.
32. Patienter med nuvarande och/eller historia av missbruk av droger (definierat som illegalt drogmissbruk) eller alkoholmissbruk (definierat som daglig konsumtion av mer än 23–24 och 12–16 alkoholhaltiga drycker per vecka för män respektive kvinnor).