Sikkerhet av antittrombotisk heparin proteoglykan mimetisk APAC i perifer arteriell okklusiv sykdom og kronisk livstruende ekstremitetsishemi (HEALING)

Inklusjonskriterier (del A1, B1 og B2):

1. Menn i alderen 45–85 år og postmenopausale kvinner (dvs. ingen menstruasjonsperioder i 12 måneder uten en annen medisinsk årsak) opp til 85 år.
2. Diagnostisert med a. PAOD-klassifisering Fontaine stadium III eller IV, b. den totale lengden av den behandlingsmålrettede arterielle segmentet ≥ 5 cm under kneet(s) basert på kontrastforsterket datatomografiangiografi (CTA)/magnetisk resonansangiografi (MRA)/digital subtraksjonsangiografi (DSA) (del B1 og B2), c. overfladiske forfotsår uten åpenbar infeksjon og beininvasjon (WIfI 0-1 og 2 begrenset til tær og WIfI-infeksjon 0-1) tillatt, d. gjennomgår endovaskulær intervensjon. (I del A1, hvis planlagt endovaskulær intervensjon vil finne sted før dag 8-studiebesøket, skal ikke pasienten inkluderes.)
3. CTA/MRA/DSA med kontrastmiddel utført innen 3 måneder før studieinkludering som en del av diagnostikken av PAOD, med resultater tilgjengelig i pasientens medisinske journaler.
4. Pasienter skal behandles med antitrombotisk medisin enten acetylsalisylsyre (opptil 100 mg en gang daglig [QD]) eller klopidogrel (opptil 75 mg QD) i minst de foregående fem dagene før den første APAC-administreringen.
5. Tilstrekkelig lipidsenkende terapi, som vurdert av forskeren.
6. Evne og vilje til å gi gyldig, frivillig skriftlig samtykke for studien.
7. Menn må være villige til å bruke kondom, og deres kvinnelige partnere i fruktbar alder (dvs. fertile, etter menarke og til de blir postmenopausale med mindre de er permanent sterile [hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi]) må være villige til å bruke svært effektiv prevensjon mens de er under studibehandling. Svært effektive metoder inkluderer: kombinert (østrogen- og progestogeninneholdende) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oralt, intravaginalt eller transdermalt); progestogen-bare hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oralt, injiserbart eller implanterbart); spiralt (IUD); intrauterint hormonfrigjørende system (IUS); bilateral tubal okklusjon; vasektomert partner; og seksuell avholdenhet.
8. Menn må avstå fra sæddonasjon mens de er under studibehandling.

Inklusjonskriterier (del A2):

1. Menn i alderen 45–85 år og postmenopausale kvinner (dvs. ingen menstruasjonsperioder i 12 måneder uten en annen medisinsk årsak) opp til 85 år.
2. Diagnostisert med a. PAOD-klassifisering Fontaine stadium IIa og IIb, b. ikke planlagt for endovaskulær revaskularisering innen 90 dager etter første APAC-administrering.
3. Moderat til alvorlig arteriell sykdom, ABI < 0,7.
4. Pasienter skal være i stand til å utføre evaluerbar tredemøllebelastningstest.
5. Pasienter skal behandles med antitrombotisk medisin enten acetylsalisylsyre (opptil 100 mg QD) eller klopidogrel (opptil 75 mg QD) i minst de foregående fem dagene før den første APAC-administreringen.
6. Tilstrekkelig lipidsenkende terapi, som vurdert av forskeren.
7. Evne og vilje til å gi gyldig, frivillig skriftlig samtykke for studien.
8. Menn må være villige til å bruke kondom, og deres kvinnelige partnere i fruktbar alder (dvs. fertile, etter menarke og til de blir postmenopausale med mindre de er permanent sterile [hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi]) må være villige til å bruke svært effektiv prevensjon mens de er under studibehandling. Svært effektive metoder inkluderer: kombinert (østrogen- og progestogeninneholdende) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oralt, intravaginalt eller transdermalt); progestogen-bare hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oralt, injiserbart eller implanterbart); IUD; IUS; bilateral tubal okklusjon; vasektomert partner; og seksuell avholdenhet.
9. Menn må avstå fra sæddonasjon mens de er under studibehandling.

Eksklusjonskriterier:

1. Eventuelle iskemiske lesjoner på hælen og mellomfoten og lesjoner (sår eller gangren) som invaderer knokler, ledd eller senestrukturer ved metatarsophalangealleddene eller mer proximale steder.
2. Akutte lemstruende iskemi (f.eks. tromboembolisk sykdom).
3. Medisinsk historie med, eller eksisterende aneurisme.
4. Endovaskulær revaskulariseringsintervensjon utføres fra den kontralaterale siden ved bruk av crossover-tilgang (del B1 og B2).
5. Medisinsk historie med, eller tilstand kjent for å være assosiert med nedsatt hemostase, dvs. økt intrakranielt blødningsrisiko f.eks. tidligere historie med intrakranielt blødning, subaraknoidalblødning, hemoragisk slag, trombotisk eller tromboembolisk slag, gastrointestinal blødning innen 6 måneder etter inkludering, eller retroperitoneal blødning når som helst, eller noen arvelig eller ervervet blødningsforstyrrelse, f.eks. von Willebrands sykdom eller hemofili eller annen relevant diagnose som forårsaker nedsatt hemostase.
6. Nåværende bruk av terapeutisk dose av antikoagulasjon (warfarin, apixaban, rivaroxaban, dabigatran, edoxaban, fondaparinux, eller noen heparin-derivat) av noen medisinsk grunn. (Bruk av dobbel vei-hemming [= acetylsalisylsyre 100 mg + rivaroxaban 2,5 mg x 2] er ikke en kontraindikasjon, men vil midlertidig stoppes på intervensjonsdagen og dagen for gjentatt dosering)
7. Pasienter behandlet med kombinerte antiplateletmidler: aspirin + P2Y12-antagonist (klopidogrel, tikagrelor, prasugrel).
8. Diagnose av autoimmun diabetes mellitus (type 1-diabetes, eller latent autoimmun diabetes hos voksne [LADA]), vaskulitt, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, eller andre generelle autoimmunsykdommer.
9. Kroppsmasseindeks > 35 kg/m².
10. Pasienter med klinisk signifikant akutt infeksjon, som vurdert av forskeren.
11. Bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler innen 2 uker før første dose APAC eller under behandlingsperioden. Hvis medisinering for smerte er nødvendig, kan paracetamol eller tramadol (f.eks. et opioidplaster) brukes.
12. Bruk av selektiv serotonin gjenopptakshemmer (SSRI)-medisinering innen 2 uker før første dose APAC eller under behandlingsperioden.
13. Peroral bruk av glykosaminoglykaner eller omega 3 eller relaterte produkter innen 28 dager før IMP-behandling.
14. Stor kirurgi, større traume eller noen endovaskulær intervensjon innen de siste 90 dagene eller organbiopsi før screeningsbesøket eller planlagt for en slik intervensjon under studien.
15. Ukontrollert arteriell hypertensjon (systolisk blodtrykk >160 mmHg eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg).
16. Blodhemoglobinkonsentrasjon <120 g/L eller > 170 g/L (menn) og <110 g/L eller >160 g/L (kvinner) ved screening.
17. Blodplatelettell <150 x 10⁹/L eller > 450 x 10⁹/L og/eller leukocyttell i den nedre referanseområdet eller ikke over >12 x 10⁹/L.
18. Klinisk signifikant forlenget plasma PT (> 1,2 ganger) eller en verdi på mindre enn 50 % (når normalt referanseområde er 70–130 %).
19. APTT over den øvre grensen for referanseområdet.
20. Pasienter med en medisinsk historie med heparin-indusert trombocytopeni.
21. Pasienter med kjent signifikant leversykdom, inkl. et alaninaminotransferase (ALT) og/eller aspartataminotransferase (AST)-nivå > 2,5 x den øvre grensen for normal (ULN) ved screening.
22. En diagnose av alvorlig kronisk nyresykdom, definert som å ha en eGFR-kategori 4 eller 5 (eGFR < 30 mL/min/1,73 m² som per beregning av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]) eller albuminuristadium A3 (uACR >300 mg/g).
23. Pasienter med en aktiv malignitet, eller som har mottatt behandling for enhver malignitet inkludert beinmargstransplantasjon innen 5 år før screeningsbesøket, unntatt for lokaliseret basalcelle- eller planocellulært hudkreft som har blitt helbredet minst 90 dager før screening.
24. Tidligere behandling med APAC.
25. Pasienter med kjent allergi eller overfølsomhet mot heparin, eller heparinprodukter, APAC, og/eller antiplateletmidler (f.eks. aspirin eller klopidogrel), og protaminsulfat, reverseringsmiddelet for APAC.
26. Deltakelse i en undersøkelsesmedisin eller -enhetsstudie innen 90 dager før screening.
27. Pasienter som noen gang har mottatt behandling med genterapi.
28. Pasienter med kjent antifosfolipid antistoffsyndrom eller annen kjent signifikant trombofili (homosygot for FV Leiden eller FIIG20210A-mutasjon, eller fosfolipid antistoffsyndrom, mangel på antitrombin, protein C eller protein S eller kombinert trombofili).
29. Eventuelle samtidige sykdommer eller tilstander eller behandlinger som kunne forstyrre, eller gjennomføringen av studien, eller som, etter forskerens mening, ville utgjøre en uakseptabel risiko for pasienten i denne studien som vurdert av forskeren.
30. Pasienter med alvorlige komorbiditeter og begrenset forventet levetid som vurdert av forskeren.
31. Pasienter som ikke kan eller ikke vil følge protokollen eller samarbeide fullt ut med forskeren eller stedets personell.
32. Pasienter med nåværende og/eller historie med rusmiddelmisbruk (definert som ulovlig rusmiddelbruk) eller alkoholmisbruk (definert som daglig inntak av mer enn 23–24 og 12–16 alkoholholdige drikker per uke for henholdsvis menn og kvinner).