B7-H3.CD28Z.CART in Solid Tumors

選定基準:

事前スクリーニングの適格基準

事前スクリーニングの目的は、ボストン小児病院で実施される免疫組織化学（IHC）によるB7-H3発現を確認することです。 これは、プロトコルスクリーニングプロセスを完了する前の任意の時点で実施できます。 以下の基準を満たす参加者は、適格であれば、完全なスクリーニングプロセスおよびプロトコル登録への参加を提案されます:

• 参加者は、標準的な根治的治療法が存在しない、またはもはや効果的ではない再発または難治性の固形腫瘍の組織学的に確認された診断を有している必要があります。
• 参加者は、B7-H3状態を決定するために、十分な事前試験腫瘍材料を利用可能でなければなりません。 再発疾患の最新の切除または生検からの腫瘍組織が望ましいです。 利用できない場合は、以前の再発時または初期診断時の腫瘍組織が許容されます。
• 年齢が9ヶ月以上かつ30歳未満。
• ランシー/カルノフスキーのperformance statusが50%以上（付録A参照）
• 12週間以上の余命
• この試験のためにスクリーニングされる参加者は、腫瘍がB7-H3陽性の場合、セクション3.2に記載されている登録の適格基準を合理的に満たすことが期待されるべきです。
• 事前スクリーニングのための書面によるインフォームドコンセント文書に署名する親または法的に認められた代理人の理解能力および/または意思。

登録の適格基準 以下の基準は、初期研究登録に必要です。 登録後、参加者は、プロトコルの治療セクションに概説されているように、リンパ球アフェレーシス前、リンパ球除去化学療法およびB7-H3.CD28Z.CART細胞注入の受領前に、特定の基準を満たす必要があります。

適格性に必要な検査は、登録日の28日前以内に完了している必要があります。 疾患評価は、適格性に必要な場合にのみ必要です。

スクリーニング期間は28日です。

• 参加者は、標準的な根治的治療法が存在しない、またはもはや効果的ではない再発または難治性の固形腫瘍の組織学的に確認された診断を有している必要があります。
• 参加者は、用量漸増のために測定可能または評価可能な疾患を有している必要があります。 拡張期では、神経芽腫の参加者はINRCによる測定可能または評価可能な疾患を有している必要があります。 他の固形腫瘍の参加者は、拡張期のためにRECIST1.1による測定可能な疾患を有している必要があります。
• B7-H3発現：ボストン小児病院で実施される免疫組織化学（IHC）による、Hスコア>100のB7-H3発現の実証が必要です。 参加者は、セクション3.1に記載されているように、完全な臨床試験への登録前に、B7-H3発現のみを評価する事前スクリーニング部分に登録することを選択できます。
• 年齢が12ヶ月以上かつ30歳未満。
• ランシー/カルノフスキーのperformance statusが50%以上（付録A：パフォーマンスステータススケール/スコア参照）
• 12週間以上の余命
• 既往治療：

登録時、これらの基準は、利用可能な白血球アフェレーシス製品を有する参加者には適用されません；ただし、参加者は他のすべての適格基準を満たし、セクション5.4.1に概説されているリンパ球除去化学療法を開始するための基準を満たす必要があります。

参加者は、この研究に入る前に、事前の放射線療法および/または化学療法を受け、すべての急性治療関連毒性から回復している必要があります。 許可される事前治療の数に上限はありません。 参加者は以下である必要があります：

• 小範囲放射線療法から少なくとも1週間経過；大照射野または他の実質的な骨髄照射（頭蓋脊髄、全腹部、全肺、全身照射、>50%骨髄）から少なくとも6週間経過。
• 事前の骨髄抑制化学療法から少なくとも2週間経過
• 他の研究用抗腫瘍剤または疾患指向薬剤から少なくとも28日経過
• 最新の骨髄系増殖因子から少なくとも7日経過、ペグフィルグラスチム投与後少なくとも14日経過している必要があります。
• 事前の生物学的抗腫瘍剤、チロシンキナーゼ阻害剤、標的薬剤またはメトロノミック非骨髄抑制化学療法から少なくとも7日経過。
• モノクローナル抗体（チェックポイント阻害剤およびベバシズマブを含む）による治療から少なくとも21日または5半減期、いずれか短い方経過
• ジヌツキシマブ治療から少なくとも7日経過
• 事前の細胞療法またはワクチン療法から少なくとも8週間経過し、関連毒性から回復していること。 事前のCAR T細胞の場合、事前製品の持続性の欠如が文書化されている必要があります。
• 131I-MIBG療法または他の放射性同位体療法後少なくとも6週間経過
• 骨髄破壊的前処置後の自家幹細胞療法注入後少なくとも6週間経過
• 参加者は、他の基準が満たされている限り、骨髄抑制療法なしの自家幹細胞注入後の任意の時点で適格となることができます。
• 同種幹細胞移植後少なくとも12週間経過し、GVHDまたは進行中の毒性の証拠がないこと。

• ステロイド使用：生理的用量以下のコルチコステロイド（下垂体/副腎不全管理のための補充療法）は許可され、および/または局所投与（例：吸入または皮膚科）は許可されます。 血液製剤前投薬のためのヒドロコルチゾンは許可されます。

  • 参加者は、以下に定義される正常な骨髄機能を有している必要があります：値は、7日以内の輸血または血小板増殖因子なしである必要があります。 既知の骨髄浸潤を有する参加者はこれらの要件から免除されます。
• ヘモグロビン≥7.0g/dL
• 絶対好中球数≥750/mcL

• 血小板≥75,000/mcL

  • 年齢に対する正常限界以下のクレアチニン、またはクレアチニンクリアランス（18歳以上の参加者にはCockcroft Gault式、18歳未満の参加者にはBedside Schwartz式による推定）≥70mL/min/1.73m2として定義される適切な腎機能

• 最大血清クレアチニン（mg/dL）

  • 6ヶ月から1歳：男性=0.5 女性=0.6
  • 1歳以上2歳未満：男性=0.6 女性=0.6
  • 2歳以上6歳未満：男性=0.8 女性=0.8
  • 6歳以上10歳未満：男性=1 女性=1
  • 10歳以上13歳未満：男性=1.2 女性=1.2
  • 13歳以上16歳未満：男性=1.5 女性=1.4

  • 16歳以上：男性=1.7 女性=1.4

    • 適切な肝機能
• 血清ALT/AST <3.0X ULN

• 総ビリルビン <3X ULN、ただし、確認されたギルバート症候群の参加者を除き、直接ビリルビンは<3X ULNでなければなりません。

  • 適切な心機能

• 駆出率≥50%または短軸径短縮率≥28%、心エコー図法により測定

  • 適切な肺機能
• 安静時呼吸困難の証拠がないこと
• 肺機能不全による運動不耐性がないこと

• 室内空気呼吸時のパルスオキシメトリ>92%

  • 妊娠可能な女性は、陰性の血清または尿妊娠検査を有している必要があります
  • B7-H3.CD28z.CARTの発育中のヒト胎児への影響は不明です。 この理由および研究で使用される他の化学療法剤が催奇形性であることが知られているため、妊娠可能な女性および男性は、研究開始前、研究期間中、および準備リンパ球除去レジメン投与後1年間、またはB7-H3.CD28z.CARTが末梢血で検出可能な限り、適切な避妊（ホルモンまたはバリア法の避妊；禁欲）を使用することに同意する必要があります。 女性が妊娠した、または妊娠を疑う場合、彼女または彼女のパートナーがこの研究に参加している間、彼女は直ちに担当医に通知する必要があります。 このプロトコルで治療または登録される男性もまた、研究前、および準備リンパ球除去レジメン投与後1年間、またはB7-H3.CD28z.CARTが末梢血で検出可能な限り、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。
  • 書面によるインフォームドコンセント文書に署名する親または法的に認められた代理人の理解能力および/または意思。 小児患者は、年齢に応じた同意議論に含まれ、施設標準に従って該当する場合、書面によるインフォームドアセントを提供します。

除外基準:

• 他の研究薬剤を投与されている参加者。
• 既知の現在の脳転移または癌性髄膜炎を有する参加者。 事前の切除および/または放射線が登録の少なくとも8週間前に行われ、その間のCNS転移、進行または再発がなく、参加者がコルチコステロイドの必要性なし、進化する神経学的欠損なし、および残存脳異常の進行なしとして臨床的に安定している場合、事前のCNS転移性疾患は許容されます。
• 過去2年以内に全身性ステロイド/免疫抑制薬/疾患修飾薬を必要とする事前の免疫不全または自己免疫疾患の病歴を有する参加者
• 事前の固形臓器移植。 事前の同種または自家幹細胞移植は、セクション3.2に概説されているように許可されます。
• 活動性または制御不能なウイルス、細菌または真菌感染症。 参加者は、制御された感染症のための継続的治療を受けている場合があります。
• 非黒色腫皮膚癌または上皮内癌以外の既知の追加悪性腫瘍を有する参加者、ただし、積極的治療を必要とせず、少なくとも3年間安定または疾患がない場合を除く。
• 脳血管虚血/出血、認知症、小脳疾患、または研究者の判断で神経毒性評価能力を損なう可能性のあるCNS関与を伴う自己免疫疾患などのCNS障害。
• 研究で使用されるまたは細胞製造で使用されるいずれかの薬剤と類似の化学的または生物学的組成物に対する重度の過敏反応の病歴。
• HIV/HBV/HCV感染：参加者は、HIV抗体またはHIVウイルス量陰性、B型肝炎表面抗原（HbsAg）またはウイルス量陰性、およびHCV抗体またはHCVウイルス量陰性である必要があります。 これらの参加者は、複製可能なγ-レトロウイルスにつながる可能性のあるin vivoレトロウイルス組換え事象の可能性のために不適格です。 ウイルス量が定量的PCRおよび/または核酸検査により検出不能である場合、HIV、B型肝炎、またはC型肝炎の病歴は許可されます。
• 症状のあるうっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれに限定されない、制御不能な併存疾患。
• 妊婦は、B7-H3.CD28Z.CART細胞の発育中の胎児への影響が不明であり、この研究で催奇形性または堕胎効果を有する可能性のある化学療法剤が使用されるため、この研究から除外されます。 授乳中の乳児への有害事象の未知だが潜在的なリスクがあるため、母親のB7-H3.CD28Z.CART細胞および化学療法による治療に二次的であり、母親がこの研究でT細胞で治療される場合、母乳育児は中止されるべきです（注：母親が研究中に治療されている間、母乳は将来の使用のために保存できません）。