B7-H3.CD28Z.CART при солидных опухолях

Критерии включения:

Критерии отбора для предварительного скрининга

Цель предварительного скрининга — установить экспрессию B7-H3 с помощью иммуногистохимии (ИГХ), проводимой в детской больнице Бостона. Это можно выполнить в любое время до завершения процесса скрининга по протоколу. Участникам, соответствующим следующим критериям, будет предложено участие в полном процессе скрининга и включении в протокол, если они соответствуют требованиям:

• Участники должны иметь гистологически подтвержденный диагноз солидной опухоли, которая рецидивировала или является рефрактерной, для которой стандартные лечебные меры не существуют или более не эффективны.
• У участника должен быть доступный предварительный опухолевый материал для определения статуса B7-H3. Предпочтительна опухолевая ткань из последней резекции или биопсии рецидивирующего заболевания. Если недоступна, допустима опухолевая ткань из предыдущих рецидивов или времени первоначальной диагностики.
• Возраст ≥9 месяцев и <30 лет.
• Показатель эффективности по Лански/Карновскому ≥50% (см. Приложение A)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
• Участники, проходящие скрининг для этого испытания, должны с разумной вероятностью соответствовать критериям отбора для включения, описанным в разделе 3.2, если их опухоль является B7-H3-положительной.
• Способность понять и/или готовность их родителя или законного представителя подписать письменное информированное согласие для предварительного скрининга.

Критерии отбора для включения Следующие критерии требуются для первоначального включения в исследование. После включения участникам необходимо будет соответствовать конкретным критериям перед лимфоцитаферезом, перед получением лимфодеплеционной химиотерапии и инфузией B7-H3.CD28Z.CART клеток, как описано в разделе «Лечение» Протокола.

Лабораторные тесты, необходимые для определения соответствия, должны быть завершены в течение 28 дней до даты регистрации. Оценка заболевания требуется только если это необходимо для определения соответствия.

Окно скрининга составляет 28 дней.

• Участники должны иметь гистологически подтвержденный диагноз солидной опухоли, которая рецидивировала или является рефрактерной, для которой стандартные лечебные меры не существуют или более не эффективны.
• Участники должны иметь измеримое или оцениваемое заболевание для фазы наращивания дозы. Для фазы расширения участники с нейробластомой должны иметь измеримое или оцениваемое заболевание по INRC. Участники с другими солидными опухолями должны иметь измеримое заболевание по RECIST1.1 для фазы расширения.
• Экспрессия B7-H3: Требуется демонстрация экспрессии B7-H3 с H-баллом >100 с помощью иммуногистохимии (ИГХ), проведенной в детской больнице Бостона. Участники могут выбрать включение в часть предварительного скрининга, которая позволяет оценить только экспрессию B7-H3, до включения в полное клиническое испытание, как описано в разделе 3.1.
• Возраст ≥12 месяцев и <30 лет.
• Показатель эффективности по Лански/Карновскому ≥50% (см. ПРИЛОЖЕНИЕ A: ШКАЛЫ/БАЛЛЫ ПРОИЗВОДИТЕЛЬНОСТИ)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
• Предыдущая терапия:

При включении эти критерии не применяются к участникам с доступными продуктами лейкафереза; однако участники должны соответствовать всем остальным критериям отбора и критериям для начала лимфодеплеционной химиотерапии, как описано в разделе 5.4.1.

Участники должны были получить предшествующую лучевую терапию и/или химиотерапию и восстановиться от всех острых токсичностей, связанных с предыдущим лечением, до вступления в это исследование. Нет верхнего предела количества разрешенных предыдущих терапий. Участники должны:

• Быть не менее 1 недели после любой локальной лучевой терапии; не менее 6 недель с момента обширного поля или другого существенного облучения костного мозга (краниоспинальное, вся брюшная полость, все легкие, тотальное облучение тела, >50% костного мозга).
• Не менее 2 недель с момента любой предыдущей миелосупрессивной химиотерапии
• Не менее 28 дней с момента приема других исследуемых противоопухолевых или направленных на заболевание агентов
• Не менее 7 дней с момента последнего приема миелоидного фактора роста, после приема пегфилграстима должно пройти не менее 14 дней.
• Не менее 7 дней с момента предыдущей биологической противоопухолевой терапии, ингибитора тирозинкиназы, таргетного агента или метрономной немиелосупрессивной химиотерапии.
• Не менее 21 дня или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, после любого лечения моноклональными антителами (включая ингибиторы контрольных точек и бевацизумаб)
• Не менее 7 дней с момента лечения динутуксимабом
• Не менее 8 недель с момента предыдущей клеточной терапии или вакцинотерапии с восстановлением от связанных токсичностей. Если ранее были CAR T-клетки, необходимо документированное отсутствие персистенции предыдущего продукта.
• Не менее 6 недель после терапии 131I-MIBG или другой радиоизотопной терапии
• Не менее 6 недель после инфузии аутологичной стволовой клеточной терапии после миелоаблативного кондиционирования
• Участники могут быть подходящими после инфузии аутологичных стволовых клеток без миелосупрессивной терапии в любое время, при условии соответствия другим критериям.
• Не менее 12 недель после аллогенной трансплантации стволовых клеток без признаков РТПХ или текущих токсичностей.

• Использование стероидов: Кортикостероиды в дозах на уровне или ниже физиологических (заместительная терапия для управления недостаточностью гипофиза/надпочечников) разрешены и/или допустимо местное применение (например, ингаляционное или дерматологическое). Гидрокортизон для премедикации при переливании продуктов крови разрешен.

  • Участники должны иметь нормальную функцию костного мозга, как определено ниже: Значения должны быть без переливаний или фактора роста тромбоцитов в течение 7 дней. Участники с известным поражением костного мозга освобождаются от этих требований.
• гемоглобин ≥7,0 г/дл
• абсолютное количество нейтрофилов ≥750/мкл

• тромбоциты ≥75 000/мкл

  • Адекватная функция почек, определяемая как креатинин ниже нормальных пределов для возраста ИЛИ клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта для участников ≥18 лет и по методу Bedside Schwartz для участников <18 лет) ≥70 мл/мин/1,73 м²

• Максимальный сывороточный креатинин (мг/дл)

  • 6 месяцев до 1 года: МУЖЧИНЫ = 0,5 ЖЕНЩИНЫ = 0,6
  • 1 год < 2 года: МУЖЧИНЫ = 0,6 ЖЕНЩИНЫ = 0,6
  • 2 года < 6 лет: МУЖЧИНЫ = 0,8 ЖЕНЩИНЫ = 0,8
  • 6 лет < 10 лет: МУЖЧИНЫ = 1 ЖЕНЩИНЫ = 1
  • 10 лет < 13 лет: МУЖЧИНЫ = 1,2 ЖЕНЩИНЫ = 1,2
  • 13 лет < 16 лет: МУЖЧИНЫ = 1,5 ЖЕНЩИНЫ = 1,4

  • ≥16 лет: МУЖЧИНЫ = 1,7 ЖЕНЩИНЫ = 1,4

    • Адекватная функция печени
• Сывороточные АЛТ/АСТ <3,0×ВГН

• Общий билирубин < 3×ВГН, за исключением участников с подтвержденным синдромом Жильбера, где прямой билирубин должен быть <3×ВГН.

  • Адекватная сердечная функция

• Фракция выброса ≥50% или фракционное укорочение ≥28%, измеренные с помощью эхокардиографии

  • Адекватная функция легких
• Отсутствие признаков одышки в покое
• Отсутствие непереносимости физической нагрузки из-за легочной недостаточности

• Пульсоксиметрия >92% при дыхании комнатным воздухом

  • Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче
  • Влияние B7-H3.CD28z.CART на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине, а также потому, что другие химиотерапевтические агенты, используемые в исследовании, известны как тератогенные, женщины детородного потенциала и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до начала исследования, на протяжении всего исследования и в течение 1 года после получения подготовительного лимфодеплеционного режима или до тех пор, пока B7-H3.CD28z.CART обнаруживаются в периферической крови. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность, пока она или ее партнер участвует в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу. Мужчины, проходящие лечение или включенные в этот протокол, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до исследования и в течение 1 года после получения подготовительного лимфодеплеционного режима или до тех пор, пока B7-H3.CD28z.CART обнаруживаются в периферической крови.
  • Способность понять и/или готовность их родителя или законного представителя подписать письменное информированное согласие. Дети будут включены в обсуждение согласия в соответствии с возрастом и предоставят письменное информированное согласие, если применимо, в соответствии с институциональным стандартом.

Критерии исключения:

• Участники, получающие любые другие исследуемые агенты.
• Участники с известными текущими метастазами в головной мозг или лептоменингеальным заболеванием. Предыдущее метастатическое заболевание ЦНС допустимо, если предшествующая резекция и/или облучение произошли не менее чем за 8 недель до включения, без каких-либо промежуточных метастазов, прогрессирования или рецидива в ЦНС, и участники клинически стабильны, что подтверждается отсутствием необходимости в кортикостероидах, отсутствием развивающихся неврологических дефицитов и отсутствием прогрессирования остаточных аномалий головного мозга.
• Участники с любым предшествующим иммунодефицитом или историей аутоиммунного заболевания, требующего системных стероидов/иммунодепрессантов/болезнь-модифицирующих агентов в течение последних 2 лет
• Предыдущая трансплантация солидного органа. Предыдущая аллогенная или аутологичная трансплантация стволовых клеток разрешена, как описано в разделе 3.2.
• Активная или неконтролируемая вирусная, бактериальная или грибковая инфекция. Участники могут получать продолжающуюся терапию для контролируемой инфекции.
• Участники с известным дополнительным злокачественным новообразованием, кроме немеланомного рака кожи или карциномы in situ, если только оно не требует активного лечения и стабильно или без признаков заболевания не менее 3 лет.
• Заболевание ЦНС, такое как цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевание мозжечка или аутоиммунное заболевание с вовлечением ЦНС, которое, по мнению исследователя, может ухудшить способность оценивать нейротоксичность.
• История тяжелой реакции гиперчувствительности к соединениям, схожим по химическому или биологическому составу с любыми агентами, используемыми в исследовании или при производстве клеток.
• Инфекция ВИЧ/ВГВ/ВГС: Участники должны быть отрицательными по антителам к ВИЧ или вирусной нагрузке ВИЧ, отрицательными по поверхностному антигену гепатита B (HBsAg) или вирусной нагрузке и отрицательными по антителам к ВГС или вирусной нагрузке ВГС. Эти участники непригодны из-за потенциальной возможности рекомбинационных событий in vivo, которые могут привести к появлению репликационно-компетентного γ-ретровируса. История ВИЧ, гепатита B или гепатита C разрешена, если вирусная нагрузка не определяется по количественной ПЦР и/или тестированию нуклеиновых кислот.
• Неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, но не ограничиваясь, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключаются из этого исследования, потому что влияние клеток B7-H3.CD28Z.CART на развивающийся плод неизвестно, и потому что в этом исследовании используются химиотерапевтические агенты с потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск неблагоприятных событий у младенцев на грудном вскармливании, вторичный по отношению к лечению матери клетками B7-H3.CD28Z.CART и химиотерапией, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится T-клетками в этом исследовании (ПРИМЕЧАНИЕ: грудное молоко нельзя хранить для будущего использования, пока мать проходит лечение в исследовании).