B7-H3.CD28Z.CART u solidních nádorů

Kriteria pro zařazení:

Kriteria způsobilosti pro předběžné vyšetření

Cílem předběžného vyšetření je zjistit expresi B7-H3 pomocí IHC provedené v Boston Children's Hospital. To lze provést kdykoli před dokončením procesu screeningu protokolu. Účastníkům, kteří splní následující kritéria, bude nabídnuta účast v celém screeningovém procesu a zařazení do protokolu, pokud budou způsobilí:

• Účastníci musí mít histologicky potvrzenou diagnózu solidního nádoru, který je relabovaný nebo refrakterní, pro který neexistují standardní léčebné metody nebo již nejsou účinné.
• Účastník musí mít k dispozici dostatečný nádorový materiál z období před studií pro stanovení stavu B7-H3. Preferuje se nádorová tkáň z nejnovější resekce nebo biopsie recidivujícího onemocnění. Pokud není k dispozici, je přijatelná nádorová tkáň z předchozích recidiv nebo z doby počáteční diagnózy.
• Věk ≥ 9 měsíců a < 30 let.
• Výkonnostní stav Lanskyho/Karnofského ≥ 50 % (viz Příloha A)
• Předpokládaná délka života delší než 12 týdnů
• U účastníků vyšetřovaných pro tuto studii lze rozumně očekávat, že splní kritéria způsobilosti pro zařazení popsaná v oddíle 3.2, pokud je jejich nádor B7-H3-pozitivní.
• Schopnost porozumět a/nebo ochota rodiče nebo zákonného zástupce podepsat písemný informovaný souhlas pro předběžné vyšetření.

Kriteria způsobilosti pro zařazení Následující kritéria jsou vyžadována pro počáteční zařazení do studie. Po zařazení budou muset účastníci splnit specifická kritéria před lymfocytaferézou, před podáním lymfodepleční chemoterapie a infuze buněk B7-H3.CD28Z.CART, jak je uvedeno v části Léčba Protokolu.

Laboratorní testy vyžadované pro způsobilost musí být provedeny do 28 dnů před datem registrace. Vyhodnocení onemocnění je vyžadováno pouze v případě potřeby pro způsobilost.

Screeningové okno je 28 dní.

• Účastníci musí mít histologicky potvrzenou diagnózu solidního nádoru, který je relabovaný nebo refrakterní, pro který neexistují standardní léčebné metody nebo již nejsou účinné.
• Účastníci musí mít měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění pro eskalaci dávky. Pro expanzní fázi musí mít účastníci s neuroblastomem měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle INRC. Účastníci s jinými solidními nádory musí mít pro expanzní fázi měřitelné onemocnění podle RECIST1.1.
• Exprese B7-H3: Je vyžadována demonstrace exprese B7-H3 s H-skóre > 100 pomocí imunohistochemie (IHC) provedené v Boston Children's Hospital. Účastníci se mohou rozhodnout pro zařazení do části předběžného vyšetření, která umožňuje pouze posouzení exprese B7-H3, před zařazením do plné klinické studie, jak je popsáno v oddíle 3.1.
• Věk ≥ 12 měsíců a < 30 let.
• Výkonnostní stav Lanskyho/Karnofského ≥ 50 % (viz PŘÍLOHA A: ŠKÁLY/HODNOTY VÝKONNOSTNÍHO STAVU)
• Předpokládaná délka života delší než 12 týdnů
• Předchozí léčba:

Při zařazení se tato kritéria nevztahují na účastníky s dostupnými produkty leukaféry; účastníci však musí splňovat všechna ostatní kritéria způsobilosti a kritéria pro zahájení lymfodepleční chemoterapie, jak je uvedeno v oddíle 5.4.1.

Účastníci museli podstoupit předchozí radioterapii a/nebo chemoterapii a zotavit se ze všech akutních léčebných toxicit předchozí léčby před vstupem do této studie. Neexistuje žádný horní limit počtu povolených předchozích terapií. Účastníci musí být:

• Alespoň 1 týden po jakékoli radioterapii s malým polem; alespoň 6 týdnů od rozsáhlého pole nebo jiného podstatného ozařování kostní dřeně (kraniospinální, celá břišní dutina, celé plíce, celotělové ozařování, > 50 % dřeně).
• Alespoň 2 týdny od jakékoli předchozí myelosupresivní chemoterapie
• Alespoň 28 dní od jiných experimentálních protinádorových nebo onemocnění cílených látek
• Alespoň 7 dní od posledního myeloidního růstového faktoru, po podání pegfilgrastimu musí uplynout alespoň 14 dní.
• Alespoň 7 dní od předchozích biologických protinádorových látek, inhibitorů tyrozinkinázy, cílených látek nebo metronomické nemyslosupresivní chemoterapie.
• Alespoň 21 dní nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, po jakékoli léčbě monoklonálními protilátkami (včetně inhibitorů checkpointů a bevacizumabu)
• Alespoň 7 dní od léčby dinutuximabem
• Alespoň 8 týdnů od předchozí buněčné terapie nebo vakcinační terapie s ústupem souvisejících toxicit. Pokud předchozí CAR T buňky, je třeba doložit nepřetrvávání předchozího produktu.
• Alespoň 6 týdnů po terapii 131I-MIBG nebo jiné radioizotopové terapii
• Alespoň 6 týdnů po infuzi autologní kmenové buněčné terapie po myeloablativní kondicionaci
• Účastníci mohou být způsobilí po infuzi autologních kmenových buněk bez myelosupresivní terapie kdykoli, pokud jsou splněna ostatní kritéria.
• Alespoň 12 týdnů po alogenní transplantaci kmenových buněk bez známek GVHD nebo přetrvávajících toxicit.

• Užívání steroidů: Kortikosteroidy v dávkách na nebo pod fyziologickou hladinou (náhradní terapie pro léčbu nedostatečnosti hypofýzy/nadledvin) jsou povoleny a/nebo je povolena topická aplikace (např. inhalační nebo dermatologická). Hydrokortizon pro premedikaci před krevními produkty je povolen.

  • Účastníci musí mít normální funkci kostní dřeně definovanou níže: Hodnoty musí být bez transfuzí nebo růstového faktoru krevních destiček do 7 dnů. Účastníci se známým postižením kostní dřeně jsou od těchto požadavků osvobozeni.
• hemoglobin ≥ 7,0 g/dL
• absolutní počet neutrofilů ≥ 750/mcL

• trombocyty ≥ 75 000/mcL

  • Adekvátní renální funkce definovaná jako kreatinin pod normálními limity pro věk NEBO clearance kreatininu (odhadnutá pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice pro účastníky ≥ 18 let a Schwartzovy rovnice u lůžka pro účastníky < 18 let) ≥ 70 ml/min/1,73 m²

• Maximální sérový kreatinin (mg/dL)

  • 6 měsíců až 1 rok: MUŽI = 0,5 ŽENY = 0,6
  • 1 rok < 2 roky: MUŽI = 0,6 ŽENY = 0,6
  • 2 roky < 6 let: MUŽI = 0,8 ŽENY = 0,8
  • 6 let < 10 let: MUŽI = 1 ŽENY = 1
  • 10 let < 13 let: MUŽI = 1,2 ŽENY = 1,2
  • 13 let < 16 let: MUŽI = 1,5 ŽENY = 1,4

  • ≥ 16 let: MUŽI = 1,7 ŽENY = 1,4

    • Adekvátní jaterní funkce
• Sérové ALT/AST < 3,0× ULN

• Celkový bilirubin < 3× ULN, kromě účastníků s potvrzeným Gilbertovým syndromem, kde přímý bilirubin musí být < 3× ULN.

  • Adekvátní srdeční funkce

• Ejekční frakce ≥ 50 % nebo zkrácení frakce ≥ 28 %, měřeno echokardiografií

  • Adekvátní plicní funkce
• Žádné známky dušnosti v klidu
• Žádná intolerance zátěže způsobená plicní insuficiencí

• Pulzní oxymetrie > 92 % při dýchání vzduchu v místnosti

  • Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít negativní sérový nebo močový těhotenský test
  • Účinky B7-H3.CD28z.CART na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože jiné chemoterapeutické látky používané ve studii jsou známy jako teratogenní, musí ženy s reprodukčním potenciálem a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda kontroly porodnosti; abstinence) před vstupem do studie, po dobu trvání studie a po dobu 1 roku po přijetí přípravného lymfodeplečního režimu nebo tak dlouho, dokud jsou B7-H3.CD28z.CART detekovatelné v periferní krvi. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, zatímco ona nebo její partner participuje v této studii, měla by okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií a po dobu 1 roku po přijetí přípravného lymfodeplečního režimu nebo tak dlouho, dokud jsou B7-H3.CD28z.CART detekovatelné v periferní krvi.
  • Schopnost porozumět a/nebo ochota rodiče nebo zákonného zástupce podepsat písemný informovaný souhlas. Pediatričtí pacienti budou zahrnuti do diskuse o souhlasu podle věku a poskytnou písemný informovaný souhlas podle institucionálního standardu.

Kriteria pro vyloučení:

• Účastníci, kteří užívají jakékoli jiné experimentální látky.
• Účastníci se známými současnými mozkovými metastázami nebo leptomeningeálním onemocněním. Předchozí metastatické onemocnění CNS je přípustné, pokud předchozí resekce a/nebo ozařování proběhlo alespoň 8 týdnů před zařazením, bez jakýchkoli mezičasných metastáz, progrese nebo recidivy CNS, a účastníci jsou klinicky stabilní, což je doloženo absencí požadavků na kortikosteroidy, absencí vyvíjejících se neurologických deficitů a absencí progrese zbytkových mozkových abnormalit.
• Účastníci s jakoukoli předchozí imunitní nedostatečností nebo anamnézou autoimunitního onemocnění vyžadujícího systémové steroidy/imunosupresivní léky/modifikující onemocnění látky v posledních 2 letech
• Předchozí transplantace solidního orgánu. Předchozí alogenní nebo autologní transplantace kmenových buněk je povolena, jak je uvedeno v oddíle 3.2.
• Aktivní nebo nekontrolovaná virová, bakteriální nebo plísňová infekce. Účastníci mohou dostávat probíhající terapii pro kontrolovanou infekci.
• Účastníci se známým dalším maligním onemocněním jiným než nemelanomový karcinom kůže nebo karcinom in situ, pokud nevyžaduje aktivní léčbu a je stabilní nebo bez onemocnění alespoň 3 roky.
• Onemocnění CNS, jako je cerebrovaskulární ischemie/krvácení, demence, onemocnění mozečku nebo autoimunitní onemocnění s postižením CNS, které podle úsudku vyšetřovatele může narušit schopnost vyhodnotit neurotoxicitu.
• Anamnéza závažné hypersenzitivní reakce na sloučeniny podobné chemického nebo biologického složení jakýmkoli látkám používaným ve studii nebo při výrobě buněk.
• Infekce HIV/HBV/HCV: Účastníci musí být negativní na protilátky proti HIV nebo virovou nálož HIV, negativní na povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) nebo virovou nálož a negativní na protilátky proti HCV nebo virovou nálož HCV. Tito účastníci jsou nezpůsobilí z důvodu potenciálu pro in vivo rekombinační události retrovirů, které by mohly vést k replikace schopnému γ-retroviru. Anamnéza HIV, hepatitidy B nebo hepatitidy C je povolena, pokud je virová nálož nedetekovatelná pomocí kvantitativní PCR a/nebo testování nukleových kyselin.
• Nekontrolované průvodní onemocnění včetně, ale ne omezeno na, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezily dodržování požadavků studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože účinky buněk B7-H3.CD28Z.CART na vyvíjející se plod nejsou známy a protože v této studii jsou používány chemoterapeutické látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí, sekundárně k léčbě matky buňkami B7-H3.CD28Z.CART a chemoterapií, by mělo být kojení ukončeno, pokud je matka léčena T buňkami v této studii (POZNÁMKA: mateřské mléko nelze skladovat pro budoucí použití, zatímco matka je léčena ve studii).