B7-H3.CD28Z.CART dans les Tumeurs Solides

Critères d'inclusion :

Critères d'éligibilité pour le pré-dépistage

L'objectif du pré-dépistage est d'établir l'expression de B7-H3 par immunohistochimie (IHC) réalisée à l'hôpital pour enfants de Boston. Cela peut être effectué à tout moment avant de terminer le processus de dépistage du protocole. Les participants qui remplissent les critères suivants se verront proposer de participer au processus de dépistage complet et à l'inclusion dans le protocole, s'ils sont éligibles :

• Les participants doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé d'une tumeur solide en rechute ou réfractaire pour laquelle les mesures curatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces.
• Le participant doit disposer de matériel tumoral pré-essai adéquat pour déterminer le statut B7-H3. Le tissu tumoral de la résection la plus récente ou de la biopsie de la maladie récurrente est préféré. S'il n'est pas disponible, le tissu tumoral de rechutes antérieures ou du moment du diagnostic initial est acceptable.
• Âge >= 9 mois et < 30 ans.
• État général de Lansky/Karnofsky ≥ 50 % (voir Annexe A)
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines
• Les participants dépistés pour cet essai doivent raisonnablement être susceptibles de remplir les critères d'éligibilité pour l'inclusion décrits dans la section 3.2 si leur tumeur est B7-H3-positive.
• Capacité à comprendre et/ou volonté de leur parent ou représentant légal de signer un document de consentement éclairé écrit pour le pré-dépistage.

Critères d'éligibilité pour l'inclusion Les critères suivants sont requis pour l'inclusion initiale à l'étude. Une fois inclus, les participants devront remplir des critères spécifiques avant l'aphérèse lymphocytaire, avant la réception de la chimiothérapie lymphodéplétive et de l'infusion de cellules B7-H3.CD28Z.CART, comme décrit dans la section Traitement du Protocole.

Les tests de laboratoire requis pour l'éligibilité doivent être réalisés dans les 28 jours précédant la date d'enregistrement. L'évaluation de la maladie n'est requise que si nécessaire pour l'éligibilité.

La fenêtre de dépistage est de 28 jours.

• Les participants doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé d'une tumeur solide en rechute ou réfractaire pour laquelle les mesures curatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces.
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable pour l'escalade de dose. Pour la phase d'expansion, les participants atteints de neuroblastome doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable selon l'INRC. Les participants atteints d'autres tumeurs solides doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1 pour la phase d'expansion.
• Expression de B7-H3 : La démonstration de l'expression de B7-H3 avec un score H > 100 par immunohistochimie (IHC) est requise par IHC réalisée à l'hôpital pour enfants de Boston. Les participants peuvent choisir de s'inscrire à la partie pré-dépistage, qui permet uniquement l'évaluation de l'expression de B7-H3, avant l'inclusion dans l'essai clinique complet comme décrit dans la section 3.1.
• Âge >= 12 mois et < 30 ans.
• État général de Lansky/Karnofsky ≥ 50 % (voir ANNEXE A : ÉCHELLES/SCORES D'ÉTAT GÉNÉRAL)
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines
• Traitements antérieurs :

À l'inclusion, ces critères ne s'appliquent pas aux participants disposant de produits de leucaphérèse disponibles ; cependant, les participants doivent remplir tous les autres critères d'éligibilité et répondre aux critères pour commencer la chimiothérapie lymphodéplétive comme décrit dans la section 5.4.1.

Les participants doivent avoir reçu une radiothérapie et/ou une chimiothérapie antérieure et avoir récupéré de toutes les toxicités aiguës liées au traitement antérieur avant d'entrer dans cette étude. Il n'y a pas de limite supérieure au nombre de traitements antérieurs autorisés. Les participants doivent être :

• Au moins 1 semaine après toute radiothérapie à petit champ ; au moins 6 semaines après une irradiation à grand champ ou autre irradiation substantielle de la moelle osseuse (crânio-rachidienne, abdomen entier, poumon total, irradiation corporelle totale, > 50 % de la moelle).
• Au moins 2 semaines depuis toute chimiothérapie myélosuppressive antérieure
• Au moins 28 jours depuis d'autres agents antinéoplasiques ou dirigés contre la maladie en cours d'étude
• Au moins 7 jours depuis le facteur de croissance myéloïde le plus récent, au moins 14 jours doivent s'être écoulés après la réception de pegfilgrastim.
• Au moins 7 jours depuis les antinéoplasiques biologiques antérieurs, les inhibiteurs de tyrosine kinase, les agents ciblés ou la chimiothérapie métronomique non myélosuppressive.
• Au moins 21 jours ou 5 demi-vies, selon la plus courte, après tout traitement avec des anticorps monoclonaux (y compris les inhibiteurs de points de contrôle et le bevacizumab)
• Au moins 7 jours après un traitement par dinutuximab
• Au moins 8 semaines depuis une thérapie cellulaire ou vaccinale antérieure avec récupération des toxicités associées. Si des cellules CAR T antérieures, besoin d'une absence documentée de persistance du produit antérieur.
• Au moins 6 semaines après une thérapie par 131I-MIBG ou autre thérapie par radio-isotope
• Au moins 6 semaines après l'infusion de thérapie par cellules souches autologues suivant un conditionnement myéloablatif
• Les participants peuvent être éligibles après une infusion de cellules souches autologues sans thérapie myélosuppressive à tout moment tant que les autres critères sont remplis.
• Au moins 12 semaines après une greffe de cellules souches allogénique sans signe de GVHD ou de toxicités en cours.

• Utilisation de stéroïdes : Les corticostéroïdes à des doses physiologiques ou inférieures (thérapie de substitution pour la gestion de l'insuffisance hypophysaire/surrénalienne) sont autorisés et/ou l'administration topique (par ex. inhalée ou dermatologique) est autorisée. L'hydrocortisone pour la prémédication des produits sanguins est autorisée.

  • Les participants doivent avoir une fonction médullaire normale comme définie ci-dessous : Les valeurs doivent être sans transfusions ou facteur de croissance plaquettaire dans les 7 jours. Les participants avec une atteinte médullaire connue sont exemptés de ces exigences.
• hémoglobine ≥ 7,0 g/dL
• numération absolue des neutrophiles ≥ 750/mcL

• plaquettes ≥ 75 000/mcL

  • Fonction rénale adéquate définie comme une créatinine inférieure aux limites normales pour l'âge OU une clairance de la créatinine (estimée par l'équation de Cockcroft-Gault pour les participants ≥ 18 ans et par la méthode de Bedside Schwartz pour les participants < 18 ans) ≥ 70 mL/min/1,73 m²

• Créatinine sérique maximale (mg/dL)

  • 6 mois à 1 an : HOMME = 0,5 FEMME = 0,6
  • 1 an < 2 ans : HOMME = 0,6 FEMME = 0,6
  • 2 ans < 6 ans : HOMME = 0,8 FEMME = 0,8
  • 6 ans < 10 ans : HOMME = 1 FEMME = 1
  • 10 ans < 13 ans : HOMME = 1,2 FEMME = 1,2
  • 13 ans < 16 ans : HOMME = 1,5 FEMME = 1,4

  • ≥ 16 ans : HOMME = 1,7 FEMME = 1,4

    • Fonction hépatique adéquate
• ALT/AST sérique < 3,0 x LSN

• Bilirubine totale < 3 x LSN, sauf chez les participants avec un syndrome de Gilbert confirmé, où la bilirubine directe doit être < 3 x LSN.

  • Fonction cardiaque adéquate

• Fraction d'éjection ≥ 50 % ou raccourcissement fractionnel ≥ 28 %, mesuré par échocardiographie

  • Fonction pulmonaire adéquate
• Aucune preuve de dyspnée au repos
• Aucune intolérance à l'exercice due à une insuffisance pulmonaire

• Oxymétrie de pouls > 92 % en respirant l'air ambiant

  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif
  • Les effets de B7-H3.CD28z.CART sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que d'autres agents chimiothérapeutiques utilisés dans l'étude sont connus comme tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude, pour la durée de l'étude, et pendant 1 an après avoir reçu le régime de lymphodéplétion préparatoire ou aussi longtemps que les B7-H3.CD28z.CART sont détectables dans le sang périphérique. Si une femme devient enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, et pendant 1 an après avoir reçu le régime de lymphodéplétion préparatoire ou aussi longtemps que les B7-H3.CD28z.CART sont détectables dans le sang périphérique.
  • Capacité à comprendre et/ou volonté de leur parent ou représentant légal de signer un document de consentement éclairé écrit. Les patients pédiatriques seront inclus dans la discussion de consentement selon leur âge et fourniront un assentiment éclairé écrit le cas échéant selon la norme institutionnelle.

Critères d'exclusion :

• Participants recevant tout autre agent en cours d'étude.
• Participants avec des métastases cérébrales ou une maladie leptoméningée connues actuellement. Une maladie métastatique du SNC antérieure est autorisée si une résection et/ou une radiothérapie antérieure est survenue au moins 8 semaines avant l'inclusion, sans aucune métastase, progression ou récidive du SNC intervenante, et les participants sont cliniquement stables comme en témoignent l'absence de besoin de corticostéroïdes, l'absence de déficits neurologiques évolutifs et l'absence de progression des anomalies cérébrales résiduelles.
• Participants avec toute immunodéficience antérieure ou antécédent de maladie auto-immune nécessitant des stéroïdes systémiques/des médicaments immunosuppresseurs/des agents modificateurs de la maladie au cours des 2 dernières années
• Greffe d'organe solide antérieure. Une greffe de cellules souches allogénique ou autologue antérieure est autorisée comme décrit dans la section 3.2.
• Infection virale, bactérienne ou fongique active ou non contrôlée. Les participants peuvent recevoir un traitement continu pour une infection contrôlée.
• Participants avec une autre malignité connue autre qu'un cancer de la peau non mélanomateux ou un carcinome in situ, sauf si elle ne nécessite pas de traitement actif et est stable ou sans maladie depuis au moins 3 ans.
• Trouble du SNC tel qu'une ischémie/hémorragie cérébrovasculaire, une démence, une maladie cérébelleuse ou une maladie auto-immune avec atteinte du SNC qui, selon le jugement de l'investigateur, peut altérer la capacité à évaluer la neurotoxicité.
• Antécédent de réaction d'hypersensibilité sévère à des composés de composition chimique ou biologique similaire à tout agent utilisé dans l'étude ou dans la fabrication des cellules.
• Infection par le VIH/VHB/VHC : Les participants doivent être négatifs pour l'anticorps anti-VIH ou la charge virale du VIH, négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite (HbsAg) ou la charge virale et négatifs pour l'anticorps anti-VHC ou la charge virale du VHC. Ces participants sont inéligibles en raison du potentiel d'événements de recombination rétrovirale in vivo qui pourraient conduire à un γ-rétrovirus capable de se répliquer. Un antécédent de VIH, d'hépatite B ou d'hépatite C est autorisé si la charge virale est indétectable par PCR quantitative et/ou test d'acide nucléique.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les effets des cellules B7-H3.CD28Z.CART sur le fœtus en développement sont inconnus et parce que des agents chimiothérapeutiques avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs sont utilisés dans cette étude. En raison d'un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités, secondaire au traitement de la mère avec des cellules B7-H3.CD28Z.CART et une chimiothérapie, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec des cellules T dans cette étude (NOTE : le lait maternel ne peut pas être stocké pour une utilisation future pendant que la mère est traitée dans l'étude).