B7-H3.CD28Z.CART w guzach litych

Kryteria włączenia:

Kryteria kwalifikowalności do wstępnego badania przesiewowego

Celem wstępnego badania przesiewowego jest ustalenie ekspresji B7-H3 za pomocą badania immunohistochemicznego (IHC) przeprowadzonego w Szpitalu Dziecięcym w Bostonie. Można to przeprowadzić w dowolnym momencie przed zakończeniem procesu badania przesiewowego protokołu. Uczestnicy spełniający poniższe kryteria zostaną zaproponowani do udziału w pełnym procesie badania przesiewowego i rejestracji do protokołu, jeśli będą kwalifikować się:

• Uczestnicy muszą mieć histologicznie potwierdzone rozpoznanie guza litego, który nawrócił lub jest oporny na leczenie, dla którego nie istnieją standardowe środki lecznicze lub nie są już skuteczne.
• Uczestnik musi mieć dostępny odpowiedni materiał nowotworowy sprzed badania w celu określenia statusu B7-H3. Preferowana jest tkanka nowotworowa z najnowszej resekcji lub biopsji nawrotowej choroby. Jeśli nie jest dostępna, dopuszczalna jest tkanka nowotworowa z wcześniejszych nawrotów lub z czasu pierwotnego rozpoznania.
• Wiek >=9 miesięcy i <30 lat.
• Stan sprawności Lansky'ego/Karnofsky'ego ≥50% (patrz Załącznik A)
• Oczekiwana długość życia większa niż 12 tygodni
• Uczestnicy poddani badaniu przesiewowemu w tym badaniu powinni z rozsądnym prawdopodobieństwem spełniać kryteria kwalifikowalności do rejestracji opisane w Rozdziale 3.2, jeśli ich guz jest B7-H3-dodatni.
• Zdolność do zrozumienia i/lub gotowość rodzica lub prawnego przedstawiciela do podpisania pisemnej świadomej zgody na wstępne badanie przesiewowe.

Kryteria kwalifikowalności do rejestracji Poniższe kryteria są wymagane do wstępnej rejestracji do badania. Po rejestracji uczestnicy będą musieli spełnić określone kryteria przed aferezą limfocytów, przed otrzymaniem chemioterapii limfodeplecyjnej i infuzji komórek B7-H3.CD28Z.CART, zgodnie z opisem w sekcji leczenia Protokołu.

Badania laboratoryjne wymagane do kwalifikowalności muszą być wykonane w ciągu 28 dni przed datą rejestracji. Ocena choroby jest wymagana tylko wtedy, gdy jest potrzebna do kwalifikowalności.

Okno badania przesiewowego wynosi 28 dni.

• Uczestnicy muszą mieć histologicznie potwierdzone rozpoznanie guza litego, który nawrócił lub jest oporny na leczenie, dla którego nie istnieją standardowe środki lecznicze lub nie są już skuteczne.
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną lub ocenialną chorobę do eskalacji dawki. W fazie rozszerzenia uczestnicy z nerwiakiem zarodkowym muszą mieć mierzalną lub ocenialną chorobę według INRC. Uczestnicy z innymi guzami litymi muszą mieć mierzalną chorobę według RECIST1.1 w fazie rozszerzenia.
• Ekspresja B7-H3: Wymagane jest wykazanie ekspresji B7-H3 z wynikiem H >100 w badaniu immunohistochemicznym (IHC) przeprowadzonym w Szpitalu Dziecięcym w Bostonie. Uczestnicy mogą zdecydować się na rejestrację w części wstępnego badania przesiewowego, która umożliwia ocenę tylko ekspresji B7-H3, przed rejestracją do pełnego badania klinicznego, jak opisano w Rozdziale 3.1.
• Wiek >=12 miesięcy i <30 lat.
• Stan sprawności Lansky'ego/Karnofsky'ego ≥50% (patrz ZAŁĄCZNIK A: SKALE/WYNIKI STANU SPRAWNOŚCI)
• Oczekiwana długość życia większa niż 12 tygodni
• Wcześniejsze leczenie:

Przy rejestracji te kryteria nie dotyczą uczestników z dostępnymi produktami leukaferezy; jednak uczestnicy muszą spełniać wszystkie inne kryteria kwalifikowalności i spełniać kryteria rozpoczęcia chemioterapii limfodeplecyjnej, jak opisano w Rozdziale 5.4.1.

Uczestnicy musieli otrzymać wcześniejszą radioterapię i/lub chemioterapię i wyzdrowieć ze wszystkich ostrych toksyczności związanych z leczeniem poprzedniej terapii przed przystąpieniem do tego badania. Nie ma górnego limitu liczby wcześniejszych terapii dozwolonych. Uczestnicy muszą:

• Być co najmniej 1 tydzień po dowolnej radioterapii małego pola; co najmniej 6 tygodni od napromieniania dużego pola lub innego istotnego napromieniania szpiku kostnego (czaszkowo-kręgowego, całej jamy brzusznej, całych płuc, całego ciała, >50% szpiku).
• Być co najmniej 2 tygodnie od jakiejkolwiek wcześniejszej mielosupresyjnej chemioterapii
• Być co najmniej 28 dni od innych badanych leków przeciwnowotworowych lub skierowanych przeciw chorobie
• Być co najmniej 7 dni od ostatniego czynnika wzrostu linii mieloidalnej, co najmniej 14 dni musi upłynąć po otrzymaniu pegfilgrastymu.
• Być co najmniej 7 dni od wcześniejszych biologicznych leków przeciwnowotworowych, inhibitorów kinazy tyrozynowej, środków celowanych lub metronomicznej niemielosupresyjnej chemioterapii.
• Być co najmniej 21 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, co jest krótsze, po jakimkolwiek leczeniu przeciwciałami monoklonalnymi (w tym inhibitorami punktów kontrolnych i bewacyzumabem)
• Być co najmniej 7 dni od leczenia dinutuksymabem
• Być co najmniej 8 tygodni od wcześniejszej terapii komórkowej lub szczepionkowej z ustąpieniem związanych toksyczności. Jeśli wcześniejsze komórki CAR T, wymagany jest udokumentowany brak utrzymywania się poprzedniego produktu.
• Być co najmniej 6 tygodni po terapii 131I-MIBG lub innej terapii radioizotopowej
• Być co najmniej 6 tygodni po infuzji autologicznej terapii komórkami macierzystymi po kondycjonowaniu mieloablacyjnym
• Uczestnicy mogą być kwalifikowalni po infuzji autologicznych komórek macierzystych bez terapii mielosupresyjnej w dowolnym momencie, o ile spełnione są inne kryteria.
• Być co najmniej 12 tygodni po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych bez oznak GVHD lub trwających toksyczności.

• Stosowanie steroidów: Kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych lub niższych (leczenie zastępcze w przypadku niewydolności przysadki/nadnerczy) są dozwolone i/lub podawanie miejscowe (np. wziewne lub dermatologiczne) jest dozwolone. Hydrokortyzon do premedykacji przed podaniem produktów krwiopochodnych jest dozwolony.

  • Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność szpiku kostnego, zdefiniowaną poniżej: Wartości muszą być bez transfuzji lub czynnika wzrostu płytek w ciągu 7 dni. Uczestnicy ze znanym zajęciem szpiku są zwolnieni z tych wymagań.
• hemoglobina ≥7.0g/dL
• bezwzględna liczba neutrofili ≥750/mcL

• płytki krwi ≥75,000/mcL

  • Prawidłowa czynność nerek zdefiniowana jako kreatynina poniżej normy dla wieku LUB klirens kreatyniny (oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta dla uczestników ≥18 lat i metody Bedside Schwartz dla uczestników <18 lat) ≥70mL/min/1.73m2

• Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dL)

  • 6 miesięcy do 1 roku: MĘŻCZYZNA = 0.5 KOBIETA = 0.6
  • 1 rok < 2 lata: MĘŻCZYZNA = 0.6 KOBIETA = 0.6
  • 2 lata < 6 lat: MĘŻCZYZNA = 0.8 KOBIETA = 0.8
  • 6 lat < 10 lat: MĘŻCZYZNA = 1 KOBIETA = 1
  • 10 lat < 13 lat: MĘŻCZYZNA = 1.2 KOBIETA = 1.2
  • 13 lat < 16 lat: MĘŻCZYZNA = 1.5 KOBIETA = 1.4

  • ≥16 lat: MĘŻCZYZNA = 1.7 KOBIETA = 1.4

    • Prawidłowa czynność wątroby
• ALT/AST w surowicy <3.0X GGN

• Całkowita bilirubina < 3X GGN, z wyjątkiem uczestników z potwierdzonym zespołem Gilberta, gdzie bilirubina bezpośrednia musi być <3X GGN.

  • Prawidłowa czynność serca

• Frakcja wyrzutowa ≥50% lub skrócenie frakcyjne ≥28%, mierzone echokardiografią

  • Prawidłowa czynność płuc
• Brak objawów duszności spoczynkowej
• Brak nietolerancji wysiłku z powodu niewydolności płucnej

• Pulsoksymetria >92% podczas oddychania powietrzem atmosferycznym

  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny test ciążowy z surowicy lub moczu
  • Wpływ B7-H3.CD28z.CART na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz dlatego, że inne środki chemioterapeutyczne stosowane w badaniu są znane jako teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; abstynencji) przed przystąpieniem do badania, przez czas trwania badania oraz przez 1 rok po otrzymaniu preparacyjnego schematu limfodeplecji lub tak długo, jak B7-H3.CD28z.CART są wykrywalne we krwi obwodowej. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub zarejestrowani w tym protokole również muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem oraz przez 1 rok po otrzymaniu preparacyjnego schematu limfodeplecji lub tak długo, jak B7-H3.CD28z.CART są wykrywalne we krwi obwodowej.
  • Zdolność do zrozumienia i/lub gotowość rodzica lub prawnego przedstawiciela do podpisania pisemnej świadomej zgody. Pacjenci pediatryczni będą włączani do dyskusji o zgodzie w sposób odpowiedni do wieku i będą dostarczać pisemną świadomą asentę zgodnie z obowiązującym standardem instytucjonalnym.

Kryteria wykluczenia:

• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek inne badane środki.
• Uczestnicy ze znanymi obecnymi przerzutami do mózgu lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych. Wcześniejsza przerzutowa choroba OUN jest dopuszczalna, jeśli wcześniejsza resekcja i/lub napromienianie miały miejsce co najmniej 8 tygodni przed rejestracją, bez żadnych interwencyjnych przerzutów OUN, progresji lub nawrotu, a uczestnicy są klinicznie stabilni, o czym świadczy brak wymagań dotyczących kortykosteroidów, brak rozwijających się deficytów neurologicznych i brak progresji resztkowych nieprawidłowości mózgowych.
• Uczestnicy z jakąkolwiek wcześniejszą niedoborem odporności lub historią choroby autoimmunologicznej wymagającej ogólnoustrojowych steroidów/ leków immunosupresyjnych/ leków modyfikujących przebieg choroby w ciągu ostatnich 2 lat
• Wcześniejszy przeszczep narządu litego. Wcześniejszy allogeniczny lub autologiczny przeszczep komórek macierzystych jest dozwolony, jak opisano w Rozdziale 3.2.
• Aktywna lub niekontrolowana infekcja wirusowa, bakteryjna lub grzybicza. Uczestnicy mogą otrzymywać trwającą terapię z powodu kontrolowanej infekcji.
• Uczestnicy z dodatkowym znanym nowotworem złośliwym innym niż niebarwnikowy rak skóry lub rak in situ, chyba że nie wymaga aktywnego leczenia i jest stabilny lub wolny od choroby przez co najmniej 3 lata.
• Zaburzenie OUN, takie jak niedokrwienie/krwotok mózgowo-naczyniowy, demencja, choroba móżdżku lub choroba autoimmunologiczna z zajęciem OUN, które według oceny badacza może upośledzić zdolność oceny neurotoksyczności.
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na związki o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do jakichkolwiek środków stosowanych w badaniu lub w produkcji komórek.
• Zakażenie HIV/HBV/HCV: Uczestnicy muszą być ujemni na przeciwciała HIV lub wiremię HIV, ujemni na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) lub wiremię oraz ujemni na przeciwciała HCV lub wiremię HCV. Ci uczestnicy są niekwalifikowalni z powodu potencjalnych zdarzeń rekombinacji retrowirusowej in vivo, które mogą prowadzić do replikacyjnie kompetentnego γ-retrowirusa. Dopuszczalna jest historia HIV, wirusowego zapalenia wątroby typu B lub wirusowego zapalenia wątroby typu C, jeśli wiremia jest niewykrywalna w ilościowym PCR i/lub badaniu kwasów nukleinowych.
• Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym, ale nie tylko, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, arytmia serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ wpływ komórek B7-H3.CD28Z.CART na rozwijający się płód jest nieznany oraz ponieważ w tym badaniu stosowane są środki chemioterapeutyczne o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u karmionych niemowląt, wtórne do leczenia matki komórkami B7-H3.CD28Z.CART i chemioterapią, karmienie piersią powinno zostać przerwane, jeśli matka jest leczona komórkami T w tym badaniu (UWAGA: mleko matki nie może być przechowywane do przyszłego użycia, gdy matka jest leczona w badaniu).