B7-H3.CD28Z.CART szilárd daganatokban

Bevonási kritériumok:

Előszűrésre vonatkozó jogosultsági kritériumok

Az előszűrés célja a B7-H3 expresszió kimutatása a Boston Children's Hospital által végzett IHC vizsgálattal. Ez bármikor elvégezhető a protokoll szűrési folyamatának befejezése előtt. Az alábbi kritériumoknak megfelelő résztvevők felajánlást kapnak a teljes szűrési folyamatra és a protokollba történő beiratkozásra, ha jogosultak:

• A résztvevőknek hisztológiailag igazolt, relapszusos vagy refrakter szilárd daganat diagnózissal kell rendelkezniük, amelyre nincs szabványos gyógyító kezelés vagy az már nem hatékony.
• A résztvevőnek rendelkeznie kell megfelelő előtrialis tumoranyaggal a B7-H3 státusz meghatározásához. A legutóbbi recidíva reszekciójából vagy biopsziájából származó szövetet részesítjük előnyben. Ha nem áll rendelkezésre, korábbi recidívákból vagy a kezdeti diagnózis idejéből származó tumoranyag elfogadható.
• Életkor >=9 hónap és <30 év.
• Lansky/Karnofsky teljesítményállapot ≥50% (lásd A függelék)
• Várható élettartam több mint 12 hét
• A vizsgálatra szűrt résztvevőktől indokolt elvárni, hogy megfeleljenek a 3.2. szakaszban leírt beiratkozási jogosultsági kritériumoknak, ha a tumoruk B7-H3-pozitív.
• Képesség a megértésre és/vagy a szülő vagy törvényes képviselő hajlandósága aláírni az előszűrésre vonatkozó írásos tájékoztatott beleegyező nyilatkozatot.

Beiratkozási jogosultsági kritériumok A következő kritériumok szükségesek a kezdeti vizsgálati beiratkozáshoz. A beiratkozás után a résztvevőknek meg kell felelniük konkrét kritériumoknak a limfocita aferézis előtt, a limfodepletáló kemoterápia és a B7-H3.CD28Z.CART sejt infúzió előtt, a Protokoll Kezelési szakaszában meghatározott módon.

A jogosultsághoz szükséges laboratóriumi vizsgálatokat a regisztráció dátumától számított 28 napon belül kell elvégezni. Betegségértékelés csak akkor szükséges, ha a jogosultsághoz szükséges.

A szűrési ablak 28 nap.

• A résztvevőknek hisztológiailag igazolt, relapszusos vagy refrakter szilárd daganat diagnózissal kell rendelkezniük, amelyre nincs szabványos gyógyító kezelés vagy az már nem hatékony.
• A résztvevőknek mérhető vagy értékelhető betegséggel kell rendelkezniük a dózisemelési fázishoz. A bővítési fázisban a neuroblastomás résztvevőknek INRC szerint mérhető vagy értékelhető betegséggel kell rendelkezniük. Más szilárd daganatokkal rendelkező résztvevőknek a bővítési fázishoz RECIST1.1 szerint mérhető betegséggel kell rendelkezniük.
• B7-H3 expresszió: A B7-H3 expresszió kimutatása H-pontszám >100 immunhisztokémiai (IHC) vizsgálattal szükséges, amelyet a Boston Children's Hospital végzett. A résztvevők választhatják az előszűrési részre való beiratkozást, amely lehetővé teszi a B7-H3 expresszió felmérését kizárólag, a teljes klinikai vizsgálatra történő beiratkozás előtt, a 3.1. szakaszban leírtak szerint.
• Életkor >=12 hónap és <30 év.
• Lansky/Karnofsky teljesítményállapot ≥50% (lásd A. FÜGGELÉK: TELJESÍTMÉNYÁLLAPOT SKÁLÁK/PONTSZÁMOK)
• Várható élettartam több mint 12 hét
• Korábbi terápia:

A beiratkozáskor ezek a kritériumok nem vonatkoznak a rendelkezésre álló leukaferezis termékkel rendelkező résztvevőkre; azonban a résztvevőknek meg kell felelniük minden más jogosultsági kritériumnak és a limfodepletáló kemoterápia megkezdésére vonatkozó kritériumoknak, a 5.4.1. szakaszban meghatározott módon.

A résztvevőknek korábbi sugárterápiát és/vagy kemoterápiát kellett kapniuk, és fel kellett épülniük az összes akut, kezeléssel összefüggő toxicitásból a vizsgálatba való belépés előtt. Nincs felső korlát a megengedett korábbi terápiák számára. A résztvevőknek:

• Legalább 1 héttel kell eltelnie bármilyen kis területű sugárkezelés után; legalább 6 héttel a nagy területű vagy más jelentős csontvelő besugárzás után (kraniospinális, teljes has, teljes tüdő, teljes test besugárzás, >50% csontvelő).
• Legalább 2 héttel kell eltelnie bármely korábbi myelosuppresszív kemoterápia után
• Legalább 28 napnak kell eltelnie más kísérletes antineoplasztikus vagy betegségirányított szer után
• Legalább 7 napnak kell eltelnie a legutóbbi myeloid növekedési faktor után, legalább 14 napnak kell eltelnie a pegfilgrasztim beadása után.
• Legalább 7 napnak kell eltelnie korábbi biológiai antineoplasztikumok, tirozin-kináz gátló, célzott szer vagy metronomikus nem myelosuppresszív kemoterápia után.
• Legalább 21 napnak vagy 5 felezési időnek, attól függően, melyik a rövidebb, bármely monoklonális antitest kezelés után (beleértve az ellenőrzőpont-gátlókat és a bevacizumabot)
• Legalább 7 napnak kell eltelnie dinutuximab kezelés után
• Legalább 8 héttel kell eltelnie korábbi sejtterápia vagy vakcina terápia után a kapcsolódó toxicitások felépülésével. Ha korábbi CAR T sejtek voltak, szükséges a korábbi termék perzisztencia hiányának dokumentálása.
• Legalább 6 héttel kell eltelnie 131I-MIBG terápia vagy más radioizotóp terápia után
• Legalább 6 héttel kell eltelnie autológ őssejt terápia infúzió után mieloablativ kondicionálás után
• A résztvevők jogosultak lehetnek autológ őssejt infúzió után myelosuppresszív terápia nélkül bármikor, feltéve, hogy más kritériumoknak megfelelnek.
• Legalább 12 héttel kell eltelnie allogén őssejt transzplantáció után, GVHD vagy folyamatos toxicitások jele nélkül.

• Steroid használat: A fiziológiás dózis alatti vagy azzal megegyező kortikoszteroid (pótló terápia a hipofízis/mellékvese elégtelenség kezelésére) megengedett és/vagy topikális alkalmazás (pl. inhalált vagy dermatológiai) megengedett. Hidrokortizon vértermék premedikációhoz megengedett.

  • A résztvevőknek normál csontvelő funkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint: Az értékeknek transzfúzió vagy trombocitanövekedési faktor nélkül kell lenniük 7 napon belül. Az ismert csontvelő érintettséggel rendelkező résztvevők mentesülnek ezen követelmények alól.
• hemoglobin ≥7,0 g/dL
• abszolút neutrofil szám ≥750 /mcL

• trombocita ≥75 000 /mcL

  • Megfelelő vesefunkció, amelyet kreatinin korhatár alatti értéke VAGY kreatinin clearance (a Cockcroft-Gault egyenlet szerint becsülve ≥18 éveseknél és a Bedside Schwartz szerint <18 éveseknél) ≥70 mL/min/1,73 m² határoz meg

• Maximális Szerum Kreatinin (mg/dL)

  • 6 hónaptól 1 évig: FÉRFI = 0,5 NŐ = 0,6
  • 1 évtől < 2 évig: FÉRFI = 0,6 NŐ = 0,6
  • 2 évtől < 6 évig: FÉRFI = 0,8 NŐ = 0,8
  • 6 évtől < 10 évig: FÉRFI = 1 NŐ = 1
  • 10 évtől < 13 évig: FÉRFI = 1,2 NŐ = 1,2
  • 13 évtől < 16 évig: FÉRFI = 1,5 NŐ = 1,4

  • ≥16 év: FÉRFI = 1,7 NŐ = 1,4

    • Megfelelő májfunkció
• Szerum ALT/AST <3,0× ULN

• Teljes bilirubin < 3× ULN, kivéve a Gilbert-szindrómával igazolt résztvevőket, ahol a direkt bilirubinnak <3× ULN-nak kell lennie.

  • Megfelelő szívfunkció

• Ejekciós frakció ≥50% vagy frakcionált rövidülés ≥28%, echokardiográfiával mérve

  • Megfelelő tüdőfunkció
• Nincs légzési nehézség nyugalomban
• Nincs tüdőelégtelenség miatti terhelési intolerancia

• Pulzusszaturáció >92% szobalevegő lélegzésével

  • A gyermekvállalásra képes nőknek negatív szerum vagy vizelet terhességi tesztet kell mutatniuk
  • A B7-H3.CD28z.CART hatása a fejlődő emberi magzatra ismeretlen. Emiatt és mivel a vizsgálatban használt egyéb kemoterápiás szerek teratogénnek ismertek, a gyermekvállalásra képes nőknek és férfiaknak meg kell egyezniük megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy akadályozó fogamzásgátlási módszer; tartózkodás) használatára a vizsgálat megkezdése előtt, a vizsgálat időtartama alatt, és 1 évig a preparatív limfodepletáló kezelés után vagy amíg a B7-H3.CD28z.CART-ok kimutathatóak a perifériás vérben. Ha egy nő terhes lesz vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. A vizsgálatban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak szintén meg kell egyezniük megfelelő fogamzásgátlás használatára a vizsgálat előtt, és 1 évig a preparatív limfodepletáló kezelés után vagy amíg a B7-H3.CD28z.CART-ok kimutathatóak a perifériás vérben.
  • Képesség a megértésre és/vagy a szülő vagy törvényes képviselő hajlandósága aláírni az írásos tájékoztatott beleegyező nyilatkozatot. A gyermekbetegeket az életkoruknak megfelelően bevonjuk a beleegyezési megbeszélésbe, és írásos tájékoztatott beleegyezést fognak adni az intézményi szabvány szerint.

Kizárási kritériumok:

• Olyan résztvevők, akik bármilyen más kísérletes szert kapnak.
• Ismert jelenlegi agyi áttéttel vagy leptomeningeális betegséggel rendelkező résztvevők. Korábbi CNS áttétes betegség megengedett, ha a korábbi reszekció és/vagy sugárkezelés legalább 8 héttel a beiratkozás előtt történt, közbeeső CNS áttét, progresszió vagy recidíva nélkül, és a résztvevők klinikailag stabilak, amit a kortikoszteroidok igénye, fejlődő neurológiai deficitok és a maradvány agyi elváltozások progressziójának hiánya bizonyít.
• Részvévők bármilyen korábbi immunhiánnyal vagy autoimmun betegség anamnézisével, amely szisztémás szteroid/immunszuppresszív gyógyszer/betegségmódosító szer igényelt az elmúlt 2 évben
• Korábbi szilárd szerv transzplantáció. Korábbi allogén vagy autológ őssejt transzplantáció megengedett, a 3.2. szakaszban meghatározott módon.
• Aktív vagy kontrollálatlan vírusos, bakteriális vagy gombás fertőzés. A résztvevők kaphatnak folyamatos terápiát kontrollált fertőzésre.
• Résztvevők ismert további malignitással, nem melanomás bőrrák vagy carcinoma in situ kivételével, hacsak nem igényel aktív kezelést és stabil vagy betegségmentes legalább 3 éve.
• CNS rendellenesség, mint cerebrovaskuláris ischaemia/hemorrhagia, demencia, kisagyi betegség, vagy autoimmun betegség CNS érintettséggel, amely a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatja a neurotoxicitás értékelésének képességét.
• Súlyos hiperszenzitivitási reakció anamnézise a vizsgálatban vagy a sejtek gyártásában használt bármely szer hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeihez.
• HIV/HBV/HCV fertőzés: A résztvevőknek negatívnak kell lenniük HIV antitest vagy HIV vírusterhelés, Hepatitis B felületi antigén (HbsAg) vagy vírusterhelés és HCV antitest vagy HCV vírusterhelés szempontjából. Ezek a résztvevők inkompatibilisek az in vivo retrovirális rekombinációs események potenciálisa miatt, amely replikációképes γ-retrovirushoz vezethet. HIV, Hepatitis B vagy Hepatitis C anamnézise megengedett, ha a vírusterhelés nem detektálható kvantitatív PCR és/vagy nukleinsav teszt szerint.
• Kontrollálatlan egyidejű betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, tünetes kongeszív szívelégtelenség, instabil angina pectoris, szívritmuszavar, vagy pszichiátriai betegség/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a vizsgálati követelmények betartását.
• A terhes nők ki vannak zárva a vizsgálatból, mert a B7-H3.CD28Z.CART sejtek hatása a fejlődő magzatra ismeretlen, és mert a vizsgálatban teratogén vagy abortív hatású kemoterápiás szereket használnak. Mivel ismeretlen, de potenciális kockázat van a szoptatott csecsemőkben a B7-H3.CD28Z.CART sejtek és kemoterápia anyai kezelésének következményeként, a szoptatást abba kell hagyni, ha az anyát T sejtekkel kezelik a vizsgálatban (MEGJEGYZÉS: az anyatejet nem lehet tárolni jövőbeli használatra, amíg az anya a vizsgálatban kezelt).